散剂工艺验证风险评估报告Word下载.doc
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编制相应的质量风险管理报告。
生产部
参与风险评估及确认与验证工作
中药提取车间
主任
固体制剂车间
工程部
设备主管
QC主任
QA人员
1.3评估依据
1.3.1《药品生产质量管理规范》(2010年修订)及附录(原料药);
1.3.2《基于风险评估的药品生产》(国际制药工业协会(ISPE)发布);
1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。
2工艺验证风险评估方法
2.1工艺流程图
2.1.1中药材粉碎工艺流程图
中药饮片
D级
洁净区
粉碎
过筛
灭菌
净料库
2.1.2散剂生产工艺流程图
中药细粉
称量、配制
总混
内包装材料
分装
外包装材料
外包装
入库
2.2确认关键质量属性(CQA)
2.2.1工艺验证的目的,在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的,并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。
2.2.2即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系,但是基于对药学的普遍认识,该属性应被认为是关键质量属性。
2.2.3关键质量属性的判定
关键质量属性的判定结果见下表所示。
表2关键质量属性评估表
序号
工艺过程
操作单元
产品名称
质量属性
影响分析
关键/非关键
1
制水
纯化水
制备
电导率
有一定的影响
非关键
2
中药饮
片粉碎
粉碎
细粉
粒度
影响最终产品粒度
3
灭菌
中药粉
灭菌
中药
灭菌粉
性状
产品失效
关键
4
微生物
限度
5
过筛
灭菌粉粉碎过筛
细粉
粒度
影响产品质量
6
干膏粉
碎过筛
对产品质量有一定的影响
7
总混
固体制
剂总混
总混颗粒或药粉
颗粒或药粉均匀度
8
分装
散剂分装
分装散剂
装量差异
9
外观
10
成品
包装质量
不影响产品的安全性或有效性
2.3确认关键工艺参数
2.3.1在对“关键工艺参数”进行鉴别之前,有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是,可以通过检测每个工艺步骤的结果,分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
2.3.2关键工艺参数的确定
关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析(FMEA)技术,它包括以下几点:
2.3.2.1风险识别:
识别可能影响产品质量的风险。
2.3.2.2风险鉴定:
包括评估先前识别风险的后果,是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论,评估结果需被量化。
2.3.2.3风险评价:
风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价,即通过评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。
2.3.2.3.1严重程度(S):
测定风险的潜在后果,对失败可能对产品质量的影响进行描述。
严重程度分为5个等级,如下:
表3严重程度的5分制
严重程度(S)
描述
得分
毁灭性
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有毁灭性影响。
严重
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有严重影响。
中等
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有中等影响。
微小
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量有微小影响。
可忽略
此风险对工艺安全及其重复性或者对产品质量的影响可忽略。
2.3.2.3.2可能性程度(P):
测定风险产生的可能性。
为建立统一基线,建立以下等级:
表4可能性程度的5分制
可能性(P)
得分
经常发生
几乎每次都可能发生
很可能发生
发生频率为每一年一次
可能发生
发生频率为每五年一次
不太可能发生
发生频率为每十年一次
稀少
发生频率小于每十年一次
2.3.2.3.4风险指示值计算及风险评定
2.3.2.3.4.1风险指示值(RPN)=严重性(S)×
2.3.2.3.4.2失效模式与影响分析矩阵
表5失效模式与影响分析矩阵
风险水平
行动
风险指示值
高风险
此为不可接受风险。
对于工艺参数而言,此为关键工艺参数,需要被着重关注,由此而产生的关键质量属性(CQA)则需要进行扩大的取样和监测。
风险指示值>
中等风险
此风险要求采用控制措施,对于工艺参数而言,此为重要工艺参数,中等可能影响到产品质量和安全性时,也应在工艺验证方案中进行确认。
9≥风险指示值<5
低风险
此风险水平为可接受,对于工艺参数而言,此为非关键的工艺参数,仅需进行监视即可。
风险指示值≤5
2.3.3工艺参数(PP)关键性风险评估及风险控制
应用失效模式与影响分析(FMEA)技术对附表中的工艺参数进行风险评估,确定关键工艺参数。
具体结果见表6。
表6工艺参数关键性风险评估及风险控制表
编号
操作
单元
风险评估
风险控制
CQA
PP
潜在的失效模式
可能的影响效应
S
P
RPN
风险
水平
CPP?
控制措施
剩余风险等级
粉碎
中药饮片粗碎
进料速度
进料速度控制不当
影响粉碎效果及电机的使用寿命
低
No
1、增加自控。
2、工艺验证。
可接受
灭菌
中药灭菌
1、灭菌物性状;
2、灭菌物微生物限度。
灭菌温度
灭菌温度不当或灭菌温度波动大于预期
灭菌效果不佳,产品失效
12
高
Yes
灭菌蒸汽压力
灭菌时蒸汽压力控制不当
灭菌时间
灭菌时间控制不当
粉碎过筛
1、细粉性状;
2、细粉粒度。
粉碎机筛网目数
粉碎机筛网目数选择不当
细粉粒度存在差异
过筛筛网目数
过筛筛网目数选择不当
中
总混
总混颗粒或药粉均匀度
总混装量
总混时装量控制不当
混合不均匀
总混时间
总混时间控制不当
分装
1、分装散剂外观;
2、装量差异。
分装速度
分装速度控制不当
装量存在差异
热合温度
热合温度不当
热封时熔化或密封性差
16
11
包装复核
复核不到位
“三期”等打印内容与指令不符
有效隔离
有多品种包装时未采取有效隔离措施
发生混淆事故
2.4确定关键工艺步骤
2.4.1通过风险评估确定关键工艺步骤,因为,并不是所有工艺步骤都需要验证,要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
2.4.2关键步骤包括:
任何改变产品形状的步骤;
所有影响产品均一性的步骤;
所有影响鉴定、纯度或规格的步骤;
延长储存期的步骤等。
2.4.3关键工艺步骤的确定
关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析(FMEA)技术,它包括以下几点:
2.4.3.1风险识别:
2.4.3.2风险鉴定:
2.4.3.3风险评价:
2.4.3.3.1严重程度(S):
表7严重程度的5分制
2.4.3.3.2可能性程度(P):
表8可能性程度的5分制
2.4.3.3.4风险指示值计算及风险评定
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