肿瘤基础知识&肺癌靶向治疗_精品文档PPT课件下载推荐.pptx

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随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1N3表示M（Metastasis）指远处转移（通常是血道转移），没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示在此基础上，用TNM三个指标的组合划出特定的分期,如T2N2M0,NCCN对非小细胞肺癌（NSCLC）的分期,T：

原发肿瘤的大小和侵犯范围N：

淋巴结转移范围M：

远处转移,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准,化疗、靶向药物,化疗药物：

特点：

1.选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力。

2.对增殖旺盛的细胞最具杀伤力。

3.对机体重要脏器有一定毒性，使器官功能受损。

药理学分类：

抑制DNA合成；

抑制蛋白质合成；

破坏DNA结构和功能；

改变机体激素平衡,化疗、靶向药物,靶向药物：

选择性杀伤肿瘤细胞；

分类：

小分子激酶抑制剂大分子抗体类药物,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准,NCCN（NationalComprehensiveCancerNetwork）美国国立综合癌症网络,美国国家综合癌症网络（NCCN）：

是由23个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织。

其宗旨在于全心致力对癌症病患医疗管理品质及效率的提升。

-NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，该指南得到了全球临床医师的认可和遵循。

-某些癌种有中文版，翻译时结合了我国的国情。

NCCN指南,肿瘤基础知识,肿瘤命名原则中国不同癌种发病率、死亡率临床分期方法化疗、靶向药物NCCN癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准,实体瘤治疗疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumours,RECIST）,目的通常以肿瘤的大小变化作为评价任何抗实体肿瘤治疗疗效的客观指标。

应用RECIST测量标准,疗效反应分为四种,即：

完全缓解（completeresponse,CR）部分缓解（partialresponse,PR）疾病稳定（stabledisease,SD）疾病进展（progressivedisease,PD）,肺癌靶向治疗,肺癌的易感因素,物理化学致癌因素,80%肺癌患者在明确诊断时已失去了手术机会。

手术可以彻底切除肺部原发癌肿和局部转移淋巴结，尽可能的保留健康肺组织。

手术类型包括肺叶切除（袖状切除）、全叶切除、楔形切除。

经皮肺穿腺癌细胞,胸水涂片中的腺癌细胞,乳头状腺癌,腺泡性腺癌,高分化的鳞癌,中分化的鳞癌,低分化的鳞癌,大细胞癌,淋巴上皮癌样癌,经皮肺穿小细胞癌,腺鳞癌,小细胞肺癌SCLC,化疗Chemotherapy,铂类药物是最常见的肿瘤化疗药物之一，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂等。

药理学机制主要是通过引起肿瘤细胞内DNA的交联，阻碍DNA合成与复制，从而抑制肿瘤细胞的生长。

研究证明铂类药物的疗效和副作用存在显著的个体差异：

患者本身涉及DNA修复相关基因和解毒酶相关基因（如ERCC1、ERCC2、GSTP1和GSTM1）的多态性差异是主要的原因之一。

MolecularProfilingofLungCancer,肺癌通常需要根据经验和肿瘤的组织学形态来制定肺癌的治疗决策，基于铂类药物的化疗依然是治疗的基础。

但肺癌的总体生存率依然很低，需要新的治疗方案和手段。

肺癌主要包括两类组织学上的亚群：

非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。

在过去的十年里，非小细胞肺癌可以根据多个癌基因上的致癌突变来分为不同的子集，这些癌基因包括AKT1、ALK、BRAF、EGFR、HER2、KRAS、MEK1、MET、NRAS、PIK3CA、RET和ROS1。

非小细胞肺癌中的基因变异频率,靶向治疗Targettherapy,o,mouse；

xi,chimera;

；

zu,humanized；

u,human,NomenclatureofmAbs,表皮生长因子EGFR属于受体酪氨酸激酶RTKs家族，该家族包含EGFR/ERBB1,HER2/ERBB2/NEU,HER3/ERBB3,和HER4/ERBB4。

配体如表皮生长因子EGF的结合，会导致受体同源或异源二聚体的形成，从而活化受体的酪氨酸激酶活性，激活下游多个信号途径，如影响细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路，又如影响细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路。

EGFR,目前以EGFR为靶标的靶向治疗药物分为两类：

EGFR-TKIs：

厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼EGFRantibodies:

西妥昔单抗、尼妥珠单抗,EGFR在NSCLC中的突变美国大约10%，东亚约35%的NSCLC患者有EGFR突变（Lynchetal.2004;

Paezetal.2004;

Paoetal.2004）。

这些突变位于EGFRexons18-21（编码EGFR激酶结构域的一部分）。

EGFR突变通常是杂合的，但突变的等位基因也会出现扩增（Sohetal.2009）。

大约90%的突变是exon19缺失或者exon21中L858R点突变（LadanyiandPao2008）。

这些突变增加了EGFR的激酶活性，导致下游的促生存信号通路的过度激活（Sordellaetal.2004）。

不考虑种族，EGFR突变更多在不吸烟（定义为一生中吸烟数量少于100支）的女性腺癌患者中发现（Lynchetal.2004;

但是EGFR突变也能在NSCLC的其他子集中出现，包括前/现吸烟者，或者其他类型的肺癌患者中。

在绝大多数案例中，EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠。

EGFR在NSCLC中的突变,EGFRWildTypeinNSCLC约90%的NSCLC患者拥有野生型的EGFR（EGFR基因没有检测到突变）（Lynchetal.2004;

Paoetal.2004）.相对于拥有癌症相关EGFR激活突变的患者，拥有野生型EGFR的患者对EGFRTKIs-厄洛替尼erlotinib和吉非替尼gefitinib不敏感（Moketal.2009）。

但厄洛替尼已被批准作为2/3线药物对于广谱的NSCLC进行治疗，相对于安慰剂，能够获得2个月的生存利益（Shepherdetal.2005）。

EGFRExon19DeletioninNSCLC,a在恶性病例中，EGFR突变是EGFRTKIs-厄洛替尼和吉非替尼疗效的强有力预测因子。

在包括第三期临床随机试验的前瞻性研究中，具有EGFRexon19缺失的患者在影像学反应率上50-70%（Fukuokaetal.2011;

Maemondoetal.2010;

Mitsudomietal.2010;

Moketal.2009;

Roselletal.2009;

Roselletal.2012;

Yangetal.2012a,2012b;

Zhouetal.2011）。

相对于野生型EGFR，具有EGFR突变的患者在使用EGFRTKI治疗方案时比化疗方案能具有更长的无进展生存期。

具有EGFR突变的恶性肺癌患者使用一代和二代EGFRTKIs进行治疗，拥有大概两年的中位生存期（Fukuokaetal.2011;

Mitsudomietal.2012;

Yangetal.2012b;

Zhouetal2012）。

延长的生存期可能是由于相对于野生型EGFR患者，那些EGFR突变的患者有更好的预后（Kosakaetal.2009;

Marksetal.2008）。

在EGFR突变的患者中，将EGFRTKIs作为一线治疗方案的患者比作为二线治疗方案的患者生存得更长（30.5个月，对比23.6个月，p=0.31）（Maemondoetal.2010）。

EGFRc.2573TG（L858R）MutationinNSCLC,*L858R突变导致EGFR第858位的氨基酸发生替换，从亮氨酸（L）到精氨酸（R）这个突变位于exon21（编码部分激酶结构域），在EGFR突变的肺癌中占比约43%（MitsudomiandYatabe2010）,EGFRTKIs可能的耐药机制,ThepiechartdepictstheprevalenceofobservedmechanismsofresistancetoEGFRTKIsin37patientswithNSCLCbiopsiedatthetimethatresistancewasacquired,KRASMutationsinNSCLC在腺癌中大约有1525%的患者具有KRAS突变，但其在鳞癌中是不常见（Broseetal.2002）。

大多数的突变是导致第12,13,61位氨基酸发生替代的错义突变，导致了KRAS信号通路的组成性激活，促进了癌细胞的增殖和存活。

在大多数病例中，KRAS突变只在具有野生型EGFR或者ALK的患者中存在。

即在非小细胞肺癌中，这些基因突变是不会同时存在的。

KRAS突变定义了一个子集。

KRAS基因突变率与吸烟有关。

在前/现吸烟和从未吸烟患者中都出现过，但在不吸烟者中非常稀少。

（Rielyetal.2008;

Sunetal.2010）.KRAS突变状态还是EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标，与化疗疗效无关。

在一项包含101例肺腺癌亚型BAC患者的回顾性研究中，KRAS突变见于23%的患者，这些患者均接受厄洛替尼单药一线治疗，但无一例缓解（0/18），而无KRAS突变者则有20例缓解（20/62），差异显著。

ALK的特征,正常ALK的定位/表达:

跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达,其他特征:

位于染色体2p23上1620氨基酸迁移在SDS-PAGE的220Kda位置,Palmeretal.,BiochemJ2009;

420:

345-361Drexleretal.,Leukemia2000;

14:

1533-1559,细胞外,细胞内,ALK:

Expressionandfunction,EML4-A