建立符合2010版GMP的无菌管理体系-华瑞PPT文件格式下载.ppt

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采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品产的方式组装成成品n两类产品有不同工艺流程，因而有不同的两类产品有不同工艺流程，因而有不同的风险因素，进而有不同的风险控制要求和风险因素，进而有不同的风险控制要求和措施措施2022/10/30-4-最终灭菌产品生产工艺流程图最终灭菌产品生产工艺流程图称量配液灌装加塞轧盖/密封灭菌原料WFI0.22m过滤氮气0.22m过滤容器清洗密封件清洗灭菌目检贴签外包装质检放行A级区C级区一般控制区2022/10/30-5-无菌灌装产品生产工艺流程图无菌灌装产品生产工艺流程图称量配液无菌灌装和冻干加塞轧盖/密封原料WFI0.22m过滤氮气0.22m过滤容器清洗+燧道灭菌密封件清洗灭菌目检贴签外包装质检放行A级区B级区一般控制区除菌过滤清洗+灭菌2022/10/30-6-最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异最终灭菌工艺最终灭菌工艺尽量降低灭菌前产品（药尽量降低灭菌前产品（药液、容器和密封件）的微液、容器和密封件）的微生物污染水平生物污染水平产品密封后进行最终灭菌产品密封后进行最终灭菌无菌保证的关键工艺无菌保证的关键工艺灭菌灭菌F0越低，对灭菌前污越低，对灭菌前污染水平的控制要求越高染水平的控制要求越高在洁净环境下进行灌装和在洁净环境下进行灌装和密封密封无菌生产工艺无菌生产工艺产品、容器和密封件分别进产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封行灭菌，然后进行灌封在无菌环境下进行装配（灌在无菌环境下进行装配（灌装和密封）装和密封）无菌保证水平取决于各组件无菌保证水平取决于各组件灭菌的充分性和无菌装配过灭菌的充分性和无菌装配过程被污染的概率程被污染的概率对各个组成部分的灭菌工艺对各个组成部分的灭菌工艺和无菌操作过程需要进行严和无菌操作过程需要进行严格验证和监控格验证和监控不同的工艺不同的风险不同的措施不同的工艺不同的风险不同的措施2022/10/30主要无菌风险与控制方法主要无菌风险与控制方法n最终灭菌产品最终灭菌产品n灭菌工艺及其管理灭菌工艺及其管理n灭菌前微生物控制灭菌前微生物控制n非最终灭菌产品非最终灭菌产品n除菌过滤除菌过滤n设备、容器、工具、洁净服的灭菌设备、容器、工具、洁净服的灭菌n无菌环境的维护和监控无菌环境的维护和监控n无菌生产工艺验证无菌生产工艺验证n包装完整性包装完整性-7-2022/10/30最终灭菌产品的灭菌工艺最终灭菌产品的灭菌工艺n灭菌工艺设计灭菌工艺设计n灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响n灭菌工艺应提供足够的灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的值，且不影响产品的物理化学特性物理化学特性n应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性n通过确认和验证通过确认和验证-8-2022/10/30-99-FF00值与不同灭菌温度下的灭菌率值与不同灭菌温度下的灭菌率灭菌温度灭菌温度灭菌率灭菌率L1000.0081050.0251120.1261150.2511160.3161180.5011200.7941211.0001221.251231.59n灭菌率：

为达到相同的灭菌效果，任一温度下灭菌1分钟，相当于在121下的灭菌时间n100灭菌时1分钟，相当于121灭菌0.008分钟，即Fo值为0.008分钟n105灭菌40分钟时，Fo约为1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位nF0=灭菌时间灭菌率2022/10/30-10-案例：

灭菌工艺对设备的要求案例：

灭菌工艺对设备的要求n某产品的灭菌工艺某产品的灭菌工艺121121，8F8F001212，实际实际120.5120.5以上保持以上保持88分钟分钟n潜在风险：

灭菌程序的潜在风险：

灭菌程序的F0值范围小值范围小n若温度分布为若温度分布为1，则下限F0为6.3升降温的F0值n后果：

污染风险大，稳定性风险大后果：

污染风险大，稳定性风险大n措施：

应选用热分布差异小的灭菌设备，措施：

应选用热分布差异小的灭菌设备，以确保高度可靠地达到以确保高度可靠地达到F0值合格标准。

值合格标准。

2022/10/30灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树-11-能否能否121121，1515分钟分钟湿热灭菌湿热灭菌121121，1515分钟湿分钟湿热灭菌热灭菌是否能否采用能否采用FF0088的湿热灭菌，的湿热灭菌，以达到以达到SAL10SAL10-6-6采用采用FF0088的湿热灭菌，以的湿热灭菌，以达到达到SAL10SAL10-6-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制无菌灌封无菌灌封是否2022/10/30-12-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物风险与控制要求灭菌前微生物风险与控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6残存概率残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F01.02022/10/30灭菌设备的状态和维护灭菌设备的状态和维护n关键仪表的校验关键仪表的校验n灭菌工艺再验证状态灭菌工艺再验证状态n设备工作日志、故障、修理、确认设备工作日志、故障、修理、确认n设备变更管理设备变更管理n设备预修计划和实施设备预修计划和实施n防止二次污染系统的日常检查方法与记录防止二次污染系统的日常检查方法与记录-28-2022/10/30灭菌现场管理灭菌现场管理n防止差错的措施防止差错的措施n防止混淆的措施防止混淆的措施n灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施-29-2022/10/30-30-管理措施举例管理措施举例n管理措施管理措施n启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。

效期内。

n灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。

之下。

n每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。

每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。

每季度对热交换器进行泄漏检测。

2022/10/30-31-管理措施举例管理措施举例n管理措施（防止混淆）管理措施（防止混淆）n整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离n采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。

采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。

n待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。

待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。

n在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。

在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。

n灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。

封签的解封由双人负责。

数。

n严格的物料平衡。

严格的物料平衡。

2022/10/30灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理灭菌前工艺工程设计、建设与日常管理n灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风灭菌前工艺设备与运行应关注微生物污染控制方面的风险险n主要风险因素：

主要风险因素：

n工艺设备设计与清洁、消毒方法工艺设备设计与清洁、消毒方法n包装容器清洗设备设计与方法包装容器清洗设备设计与方法n洁净区及洁净区及HVAC系统和操作人员行为系统和操作人员行为n残留微生物在适宜的条件下繁殖残留微生物在适宜的条件下繁殖n关键设备故障关键设备故障-32-2022/10/30微生物污染的风险控制

（一）微生物污染的风险控制

（一）n风险管理措施（监控）风险管理措施（监控）n制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准n取样方法取样方法SOP：

保证灭菌前微生物含量样品的代表性：

保证灭菌前微生物含量样品的代表性n样品应反映最差情况样品应反映最差情况n年度质量回顾可反映整体状况年度质量回顾可反映整体状况-33-2022/10/30微生物污染的风险控制

（二）微生物污染的风险控制

（二）n管理措施（设备与容器的清洁与消毒）管理措施（设备与容器的清洁与消毒）n设备的状态管理防止状态的混淆设备的状态管理防止状态的混淆n经验证的清洁和消毒方法经验证的清洁和消毒方法n清洁和消毒工艺关键参数：

水温，清洁剂浓度，流清洁和消毒工艺关键参数：

水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等nSOP应详细规定清洁和消毒的周期与有效期应详细规定清洁和消毒的周期与有效期n包装材料清洗设备的功能和运行状况包装材料清洗设备的功能和运行状况n洗瓶工艺验证：

关注清洗效果、瓶规格和关键参数洗瓶工艺验证：

关注清洗效果、瓶规格和关键参数-34-2022/10/30微生物污染的风险控制（三）微生物污染的风险控制（三）n管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）nHVAC系统设计应以生产工艺动态条件为基础系统设计应以生产工艺动态条件为基础n动态监控洁净区的环境动态监控洁净区的环境n定期高效过滤器泄漏率测试定期高效过滤器泄漏率测试nSOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施超标等偏差后应采取的相应措施n洁净区清洁和人员行为规程洁净区清洁和人员行为规程-35-2022/10/30微生物污染的风险控制（四）微生物污染的风险控制（四）n管理措施（工艺和关键设备偏差）管理措施（工艺和关键设备偏差）n控制各工艺步骤的时限控制各工艺步骤的时限n关键设备故障后的处理方法关键设备故障后的处理方法n发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品n案例案例-36-2022/10/30灭菌后工序灭菌后工序n包装完整性检查包装完整性检查n检漏试验检漏试验n扭力矩检查扭力矩检查n外观检查外观检查n密封完整性验证密封完整性验证-37-2022/10/30-38-产品密封系统的风险评估产品密封系统的风险评估n管理措施管理措施n胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。

胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。

n抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。

抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。

n在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。

完好性验证。

n密封系统的密封完好性经过验证：

参考美国针密封系统的密封完好性经过验证