恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗Word文件下载.docx
- 文档编号:15386422
- 上传时间:2022-10-29
- 格式:DOCX
- 页数:23
- 大小:116.70KB
恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗Word文件下载.docx
《恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗Word文件下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《恶性黑色素瘤的各种靶向药物治疗Word文件下载.docx(23页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
对细胞毒化疗和细胞因子治疗反应率低。
达卡巴嗪反应率约10%与中位反
应时间4-个月[Chapman等1999];
IL-2有16%的相似反应率,但5%实现持久完全缓解[Atkins等2000]。
一项30项III期试验化疗与激素或基于免疫治疗联用分析发现用联合治疗反应率增加,毒性也增加,和与单独达卡巴嗪比较总生存(OS没有改善[Eggermont和Kirkwood,
2004;
Eggermont和Schadendorf,2009]。
在过去2年,两个新药,抗细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4单克隆抗体易普利单抗和BRAF抑制剂维罗非尼,在转移黑色素瘤患者随机对照
试验中改善生存和已被批准治疗[Chapman等2011;
Hodi等2010;
Robert等2011]。
这些药
物正在作为单药治疗或联合治疗在临床情况范围进一步评价。
本文总结对转移黑色素瘤新颖
治疗临床发展,包括分子学靶向治疗和免疫-调节药物,和讨论它们如何使用可能在临床实
践中优化改善对这个挑战性实体肿瘤类型的结局。
在晚期黑色素瘤中靶向治疗
现已鉴定致癌基因体细胞基因突变,与临床病理学特征一起定义不同的黑色素瘤患者亚组
[Garnett等2004;
Curtin等2005]。
相关基因和信号传导通路包括RAS/RAF/MEK/ERK有丝分
裂原的活化蛋白质(MAP)激酶通路,c-KIT(CD117,磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路和GNAQ/GNA11,和在以下节中讨论。
表1中总结了黑色素瘤亚型中
常见致癌基因突变。
RAS/RAF/MEK/ERKMAP激酶通路是皮肤黑色素瘤病理发生的中心。
当构成性活化时,促进细胞增殖,生存和侵袭[Hocker等2008]。
在黑色素瘤中此通路主要驱动物是BRAF突变体。
活化的BRAF蛋白质引起随后磷酸化和MEK的激活,接着ERK
BRAF
在2002年第一次描述恶性黑色素瘤BRAF突变[Davies等2002]。
恶性黑色素瘤的一半以上
BRAF突变的发现强烈提示致癌性潜能。
在文献中曾描述超过40种不同的BRAF突变[Garnett和Marais,2004]。
最常见体细胞BRAF突变发生在外显子-15和涉及在密码子600谷氨酸取代缬氨酸(V600E)[Cheng等2011;
Davies等2002;
Long等2011]。
V600K和V600G/R突变较不常见和分别代表约16%和3%的BRAF突变[Davies等2002;
Long等2011].
表1+在不同黑色素瘤亚型中常见突变的怙算频数一
黑色素瘤类型
常见基因突变
Aft
BRAF-50%|Davies^2002;
Cheng等2011;
Lui^$2UIl]
V6<
M)E«
0%
V60DK16%
6(H)G<
R3%
NRAS20%[God等J»
koh尊
肢端需膜
c-KIT10%[Curtin*2006$Jiang*2OO8)
BRAFNRAS<
10%
*葡萄膜
GNAQ-45%|Onkui等NWX;
\rAnRunmuih”疵等
GNA1160%[OnkenVftnRAHmMlonk等朴!
所有黑色素瘤的约50%包藏一种在BRAF中活化的突变[Curtin等2005;
Lee等2011;
Maidonado等2003]。
原发性黑色素瘤的特点与某种BRAF突变明显关联包括在诊断时浅表扩散和结节病理组织学亚型,存在有丝分裂,存在单一或隐匿原发,躯干定位和较年轻年龄小于50岁)[Long等2011]。
现在已被开发抑制BRAF的化合物和是高度临床有效。
两个选择性BRAF抑制剂在III期研究
中已被对达卡巴嗪化疗测试,显示改善总生存OS维罗非尼(PLX4032,Zelboraf,RochePharma
AG,Germany)是一个口服突变体BRAF高选择性和竞争性抑制剂。
BRAF在黑色素瘤(BRIM-3)
III期研究在有BRAFV600E突变体转移黑色素瘤患者中比较维罗非尼(960mg口服每天2次)
与达卡巴嗪(1000mg/m2每3周静脉)作为一线治疗[Chapman等2011]。
对维罗非尼反应率为48%和对达卡巴嗪5%与在维罗非尼臂中位无进展生存(PFS)5.3个月与之比较达卡巴嗪臂
中为1.6个月危害比(HR)0.26;
95%可信区间(CI)0.20-0.33,p<
0.0001]。
最近,报道了更新生存数据[Chapman等2012];
用维罗非尼治疗患者中位随访12.5个月后和对随机化至达卡
巴嗪为9.5个月,维罗非尼臂总生存[OS]为13.6个月与之比较达卡巴嗪比9.7个月(HR0.70,
95%CI0.57-0.87,p<
0.001)。
在最后分析时25%左右患者曾交叉至维罗非尼臂,可能低估用
维罗非尼生存获益。
与2011年初始发表结果(48%)比较用维罗非尼总反应率[ORR]较高(57%)
但是初始发表时并非所有患者对反应评估是可评价的。
完全缓解(CR)率也较高(5.6%)和约
51%患者有部分缓解(PR)o伴随维罗非尼最频2级和以上不良事件(AEs)是关节痛(21%),皮疹(18%),疲乏(13%),脱发(8%),光敏性(12%),恶心(8%)和腹泻(5%)o皮肤鳞状细胞癌(SCC)角化棘皮瘤(KA)或两者均发生在18%患者,但在所有病例,只需要简单切除。
在38%患者为
毒性需要中断给药或调整。
达拉非尼[Dabrafenib](GSK2118436)注:
2013年被FDA批准,是突变体BRAF的一个可逆性选择性抑制剂。
最近发表III期研究(BREAK-3结果[Hauschild等2012],患者有既往未治疗过,
不能切除的III或IV期BRAFV600E突变的黑色素瘤被随机化(3:
1)至达拉非尼(150mg口服每天2次)或达卡巴嗪(1000mg/m2静脉每3周).达拉非尼被证实显著改善PFS和反应率超过
达卡巴嗪有可接受的安全性图形。
对达拉非尼中位PFS为5.1个月而达卡巴嗪为2.7个月(HR0.3095%,CI0.18-0.53,p<
0.0001)。
对达拉非尼的总反应率[ORR]为53%(PR50%和CR3%)和对达卡巴嗪为19%o未报道生存数据。
伴随达拉非尼常见2级和以上AEs为角化过度(12%),头痛(5%),发热(11%),关节痛(5%),和皮肤乳头状瘤(24%)o有趣的是,尽管与维罗非尼是相同类型药物,鳞状皮肤癌/角化棘皮瘤[SCC/KA](6%和光敏性(3%)的发生率达拉非尼与维
罗非尼比较似乎较低。
但是,达拉非尼引起28%患者发热(所有级别),是用维罗非尼不常观
察到的副作用。
在临床试验中曾评价两种非选择性BRAF抑制剂。
索拉非尼[Sorafenib]是一种靶向BRAF,
CRAF血管内皮生长因子,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)c-KIT,Flt-3和RET口服小分
子多激酶抑制剂。
曾在II/III期研究测试单药治疗或与化疗(卡铂[carboplatin]/紫杉醇[paclitaxel]
和达卡巴嗪)联合但未能显示改善总生存[OS][Eisen等2011;
Hauschild等2009;
McDermott
等2008]。
RAF-265是另一个小分子突变体/野生型BRAF和VEGFR的多激酶抑制剂。
在一项I期研究中,RAF-265在BRAF突变体黑色素瘤中伴反应率16%和在BRAF野生型黑色素瘤为
13%[Sharfman等2011]。
由于剂量限制血液学毒性,将被评价调整给药案[ClinicalTrials.govidentifier:
NCT00304525]。
MEK是靶向BRAF下游的另一个治疗药。
曲美替尼[Trametinib](GSK1120212)注:
2013年5月
被美国FDA批准,是一个口服小分子MEK1和MEK2选择性抑制剂[Gilmartin等2011]。
最近报道用MEK抑制剂曲美替尼第一项III期研究[Flaherty等2012]。
有晚期BRAF突变体黑色素
瘤患者以2:
1比值被随机接受或曲美替尼(2mg口服)每天1次或用达卡巴嗪(1000mg/m2)
或paclitaxel(175mg/m2)每3周化疗。
曲美替尼组中位PFS为4.8个月与之比较化疗组为1.5
个月(HR0.45,95%CI0.33-0.63,p<
尽管交叉在6个月时曲美替尼组总生存[OS]率
81%和化疗组为67%(HR0.54,95%CI0.32-0.92,p=0.01)。
伴随曲美替尼最常见2级和以上副作用是皮疹(27%),疲乏(9%),腹泻(6%)和周边水肿(5%)但对患者的大多数不严重。
与BRAF抑制剂治疗相反,用曲美替尼未曾报道继发性皮肤肿瘤。
曲美替尼组约9%患者发生眼
毒性(大多数1或2级)。
视力模糊是最常见眼不良事件(4%);
只有1例患者法身3级脉络膜
视网膜病变但是可逆性。
曲美替尼组有14例患者(7%)射血分量减低和2例患者由于归咎于曲美替尼的3级心脏毒性永久终止治疗。
司美替尼[Selumetinib(AZD6244)是一种MEK1和MEK2的选择性非-ATP竞争性抑制剂[Yeh等2007]。
一项不能切除III/IV期黑色素瘤患者中II期研究比较司美替尼与替莫唑胺[temozolomide],不能改善PFS但研究人群不是选定对BRAF/NRAS突变[Kirkwood等2012]。
在总体人群中,在6例(5.8%)患者接受司美替尼和9例(9.4%)替莫唑胺组患者观察到客观反应。
有BRAF突变患者中,司美替尼和替莫唑胺组间客观反应相似份别11.1%和10.7%)。
130
例死亡后进行致死亡时间(TTD分析提示用替莫唑胺比用司美替尼TTD改善份别369天相比
284天)但无统计显著性(HR1.351,95%CI0.95-.93,双侧p=0.099)。
探索用司美替尼未改
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 恶性 黑色素瘤 各种 靶向 药物 治疗
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)