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有亲和力而无内在活性,(α=0),与受体结合后不产生效应。
A.竞争性拮抗药:
能与受体相互竞争与受体结合,亲和力降低,内在活性不变。
故可使激动药的量效曲线平行右移,最大效应不变。
通过增加激动药的浓度,可保持单用时药理效应,说明竞争性拮抗作用是可逆的。
常用拮抗参数(pA2)表示竞争性拮抗作用的强度。
pA2:
指能使激动药浓度加倍可达原有效应时的拮抗药浓度的负对数。
B.非竞争性拮抗:
能使激动药的内在活性降低,故可使激动药的量效曲线非平行右移,最大效应降低。
二、药物代谢动力学
1.吸收:
药物从给药部位→血循环
(1)胃肠道给药:
口服→首关消除:
从胃肠道吸收的药物在达到全身血液循环前必通过肝脏和肠粘膜,部分被代谢,使进入全身循环的有效药物量明显减少。
(2)注射给药(3)呼吸道给药(4) 局部给药(皮肤粘膜)
2.分布:
药物自血循环→组织、器官的过程。
多数药物分布是不均匀的,其原因:
(1)血浆蛋白结合率:
即血中与蛋白结合的药物占药量的百分比。
(2)组织血流量和药物组织的亲和力:
药物首先向血流量丰富的器官组织分布,然后向血流量小的组织转移,这种现象称再分布。
(3)与药物的pKa和体液的pH有关
(4)屏障现象:
1)血脑屏障:
血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑组织三个屏障的总称,脂溶性强、分子量小的水溶性药物可以通过。
自我保护机制
2)胎盘屏障:
几乎所有药物均可通过该屏障。
3.体内药量变化的时间过程
(1)时量关系:
从时量曲线可得到→峰浓度(Cmax)、达峰时间(peaktime)、曲线下面积(areaunderthecurve,AUC):
与吸收入体循环的药量成正比,反映进入体循环药物的相对量。
(2)生物利用度
是指经过肝脏首关消除过程后进入体循环的药物相对量和速度。
A(进入体循环的量)
F=×
100%
D(口服剂量)
吸收入血的药物相对量:
常用AUC衡量。
4.药物消除动力学:
研究药物消除动力学,我们把复杂的机体简化为一室模型,按此假设,药物在体内随时间变化可用基本通式:
-dcC为血药浓度
=KCn
dtK为常数
(1)一级消除动力学(n=1):
单位时间内药物的以恒定的比例消除。
特点:
1.多数药物按一级动力学消除;
2.单位时间内按恒定的比例消除。
3.t1/2恒定,与药物浓度无关;
4.时量曲线纵坐标为普通坐标时为曲线,为对数坐标时为直线。
5.单次给药后,经5个t1/2药物基本从体内消除,同理,多次给药,增加剂量能相应增加血药浓度,但不能缩短达到稳态血浓度(Css)的时间(5个t1/2)。
(2)零级消除动力学n=0
1.少数药物(药物浓度超过机体清除能力时)以零级消除动力学消除;
2.单位时间内药物按恒定的数量消除。
3.t1/2不恒定,随药物浓度的升高而大大延长,当药物浓度降至机体最大清除能力以下时,可转为一级动力学消除。
4.时量曲线纵坐标为普通坐标时为直线。
三、胆碱受体激动药
★M、N受体激动药:
乙酰胆碱
★药理作用:
(一)激动M受体:
1.心血管系统:
抑制心脏:
三负作用
①减慢心率:
窦房结自动除极延缓,复极电流增加。
②减慢传导:
延长房室结、普肯野纤维不应期。
③减弱心肌收缩力:
抑制心房、心室,抑制交感神经末梢释放NA。
④缩短心房不应期:
不影响心房肌传导速度,缩短心房不应期和动作电位时程(APD)。
舒张血管:
Ach激动血管内皮细胞M3受体----释放NO,引起邻近平滑肌细胞松弛,Ach引起NA释放减少。
2.兴奋平滑肌:
收缩支气管,促进胃肠蠕动引起恶心、呕吐、腹痛、排便、排尿
3.其他:
缩瞳,调节近视,腺体分泌增加
(二)激动N受体
1.运动神经兴奋----肌肉收缩
2.全部神经节兴奋----交感、副交感兴奋:
作用复杂
3.肾上腺髓质释放肾上腺素
(三)中枢神经系统
Ach不易入脑,外周给药中枢作用不明显。
M受体激动药:
毛果芸香碱 (匹鲁卡品)
(一)药理作用
1.激动M受体,对眼、腺体作用明显
(1)缩瞳:
激动瞳孔括约肌M受体(维持数小时至1天)
(2)降眼压:
缩瞳---虹膜根部变薄---前房角扩大---房水回流↑
(3)调节痉挛:
环状睫状肌收缩---悬韧带放松---晶状体变凸---视远物模糊
(4)腺体:
汗腺、唾液腺分泌↑
(5)其他:
胃肠腺体:
分泌增加,胃溃疡禁用
胃肠平滑肌:
兴奋,恶心、呕吐、腹痛、排便
支气管平滑肌:
兴奋,支气管哮喘禁用
心血管系统:
复杂,冠脉缺血禁用
(二)临床应用
1.青光眼(闭角型,开角型)
2.虹膜睫状体炎(与阿托品合用)。
3.口腔干燥
(三)不良反应:
过量(M受体兴奋)用阿托品拮抗。
四、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
(一)★易逆性抗胆碱酯酶药------新斯的明
1.作用机制:
与胆碱酯酶结合牢固,形成新斯的明-chE复合物→氨甲酰化酶
→复活的AchE,水解慢,抑制酶的活性→Ach大量积聚→拟胆碱作用
2.药理作用
(1)眼
瞳孔括约肌收缩→缩瞳
睫状肌收缩→调节痉挛眼内压↓
闭角型青光眼短时紧急治疗
开角型青光眼长期治疗(手术反应不佳)
(2)胃肠道胃收缩;
胃酸分泌↑
兴奋食管下段,促进蠕动,张力↑
促进小肠、大肠活动,促内容物排出
治疗术后腹气胀、尿潴留
(3)骨骼肌神经肌肉接头→激动N2受体
①重症肌无力产生抗运动终板Ach-R抗体→Ach数目↓→骨骼肌易疲劳
②竞争型神经肌肉阻滞药过量解毒
(4)阿尔茨海默病(Alzheimer,sdisease)
中枢皮层下胆碱能神经元完整性缺陷。
治疗--增加中枢Ach:
他克林,加兰他敏
(5)其他腺体分泌
心血管:
心率(HR)↓心输出量↓大剂量→BP↓
兴奋中枢,高剂量抑制
3.新斯的明的临床应用
♦兴奋骨骼肌作用强.主要用于重症肌无力症
♦兴奋平滑肌作用强,尤其胃肠和膀胱平滑肌,
用于术后腹气胀和尿潴留
♦引起心率减慢,传导减慢.用于阵发性室上性心动过速
♦对抗非除极化型肌松药用于治疗筒箭毒碱中毒
4.易逆性抗胆碱酯酶常用药物——毒扁豆碱(依色林)
眼部作用:
♦缩瞳,降眼压,调节痉挛
♦局部滴眼治疗青光眼,奏效快,作用强、久
(二)难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
(1)毒理作用机制
ChE+有机磷=磷酰化ChE (不能自动水解) →解磷定(chE复活药)
(2)急性中毒
♦M样症状:
缩瞳,眼痛,呼吸困难,流涎,出汗,恶心,呕吐,大小便失禁,心率减慢,血压下降。
♦N样症状:
抽搐,肌束震颤,呼吸肌麻痹。
♦中枢症状:
兴奋不安,惊厥,谵妄,意识模糊,昏迷,血压下降,呼吸中枢麻痹。
♦死因:
呼吸衰竭,继发心血管功能障碍。
♦解救药物:
阿托品(对抗M受体过度兴奋所产生的症状)+解磷定
3.胆碱酯酶复活药
碘解磷定的药理作用
•可恢复胆碱酯酶活性
•直接解毒:
结合体内游离的有机磷酸酯→生成无毒的磷酰化解磷定排出体外。
•可迅速解除骨骼肌震颤症状。
•对体内已积聚的ACh无直接对抗作用。
五、M胆碱受体阻断药
●M受体阻断药→平滑肌解痉药
●N1受体阻断药→神经节阻断药
●N2受体阻断药→骨骼肌松弛药
M受体阻断药→阿托品
1.药理作用
竞争性阻断M受体,随剂量增加依次出现:
腺体分泌减少,扩大瞳孔,调节麻痹,心率加快,胃肠及膀胱平滑肌抑制,中枢症状。
致死量:
儿童10mg,成人80-130mg。
(1)抑制腺体分泌:
口干,皮肤干燥,呼吸道分泌物↓
唾液腺与汗腺最敏感>
泪腺和呼吸道腺体>
对胃腺作用最弱。
(2)眼
①扩瞳②升眼压:
虹膜根部变厚,前房角变窄,阻碍房水回流,眼压增高
③调节麻痹:
睫状环状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,看近物模糊
(3)解除平滑肌痉挛:
内脏平滑肌
胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌>
胆道、输尿管、支气管作用较弱>
子宫平滑肌影响极小
(4)解除迷走神经对心脏的抑制
①心率加快②加快房室传导:
拮抗迷走张力过高所致的传导阻滞
(5)扩张血管,改善微循环:
大剂量
(6)中枢神经系统(先兴奋后抑制)
阿托品的不良反应:
多
药理作用
临床应用
不良反应
止泌
(1)麻醉前给药
(2)流涎、盗汗
口干,皮干
扩瞳
虹膜炎
眼内压升高
调节麻痹
验光配镜(儿)
视近物模糊
解痉
胃肠绞痛
便秘、尿潴留
兴奋心脏
缓慢型心律失常
心悸
舒张血管
感染性休克
皮肤潮红
兴奋中枢
有机磷中毒解救
中枢症状(兴奋→抑制)
过量中毒:
高热、谵妄、惊厥;
昏迷、呼吸麻痹,
中毒解救:
对症治疗为主(洗胃,人工呼吸,降温)
中枢兴奋----用地西泮对抗
M症状-----静注毛果芸香碱或毒扁豆碱,注意:
抢救有机磷中毒时造成的阿托品过量中毒,不能用新斯的明、毒扁豆碱抢救
六、肾上腺素受体激动药
●基本结构:
β-苯乙胺
儿茶酚胺类:
肾上腺素(Ad)、去甲肾上腺素(NA)、异丙肾上腺素(ISOP)、多巴胺(DA)
(一)去甲肾上腺素(NA)-----α受体激动药
(1)收缩血管:
①激动α1受体,收缩小动脉、小静脉(皮肤粘膜>
肾脏>
脑、肝、肠系膜)
②例外:
冠脉舒张,腺苷(心肌代谢产物)↑和BP↑(被动血管舒张)。
(2)兴奋心脏:
较Ad弱,激动β1受体→收缩力↑,传导↑,心率↑,心搏出量↑
(3)升高血压:
小剂量(心脏兴奋):
收缩压↑,舒张压升高不明显,脉压加大。
较大剂量(血管强烈收缩):
收缩压↑,舒张压↑↑,脉压变小。
★
(2)不良反应及禁忌症
1.局部组织缺血坏死:
外漏----局部注射普鲁卡因或α受体阻断药。
2.急性肾功能衰竭:
尿量应>
25ml/h。
3.停药后血压骤降:
应减慢滴速。
禁忌证:
高血压、动脉硬化、器质性心脏病
及少尿、无尿、严重微循环障碍、孕妇。
(二)肾上腺素(Ad)----α、β受体激动药麻黄碱
1.药理作用
(1)兴奋心脏:
作用强,快。
①有利:
●激动β1受体→心肌收缩力加强,传导加速,心率增快,心输出量增加。
●舒张冠脉,改善心肌血供。
②不利:
提高心肌代谢,耗氧量增加;
兴奋性(自律性)提高,引起心律失常
(2)收缩和舒张血管:
①作用点:
小动脉,毛细血管前括约肌>
静脉、大动脉。
②α---收缩:
皮肤、粘膜(α1)>
内脏(肾)>
脑
β2---舒张:
骨
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