分子生物学综述.docx
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肺癌相关基因的研究进展及其意义
摘要:
肺癌是目前人类发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其发病与基因多态性及遗传易感性之间可能存在联系,尤其是癌基因和抑癌基因的突变在肺癌的发生、发展和预后中具有重要意义。
其中,p53、ras基因频发点突变,在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。
由此,肺癌基因与抑癌基因的发现、研究和分析将大大地有助于临床对肺癌的诊断、治疗及预防。
关键词:
肺癌;癌基因;抑癌基因;基因突变
Abstract:
Lungcanceristhehighestmorbidityandmortalityofmalignanttumorofthehuman,itsincidenceisassociationwithgenepolymorphismandgeneticsusceptibilityofapossible,especiallycancergeneandtumor-suppressorgenemutationsplayaimportantroleinthelungcanceroccurrence,developmentandprognosis.Amongthem,p53,rasfrequentgeneticpointmutations,inlungcancergenediagnosis,playaveryimportantrole.Thus,lungcancergenesandtumor-suppressorgenesfind,researchandanalysiswillgreatlyhelptoclinicaldiagnosis,treatmentoflungcancerandprevention.
Keywords:
Lungcancer;cancergene;cancersuppressorgene;geneticmutation
肺癌不仅是最常见的肿瘤,而且是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤。
2002年我国肺癌死亡人数为32.7万,2005年则增加至49.7万【1】随着肿瘤分子生物学研究的进步,对肺癌相关基因的研究也日渐深入,确定了许多与肺癌生成的有关基因。
如原癌基因ras、myc、erbB基因家族及重要的抑癌基因p53、Rb、Chr3p、5p、9p等。
在生物体内,抑癌基因与癌基因生物学功能相抵抗,是有机体细胞在细胞增殖、分化、凋亡等生命过程中的正和负两类调控信号,癌基因的调控属正信号,而抑癌基因的调控属负信号。
其中,p53、ras基因频发点突变,在肺癌基因诊断中具有非常重要的作用。
1.肺癌的原癌基因异常
当存在于正常细胞内的原癌基因发生点突变、基因扩增和重排、易位、缺失后,由原癌基因编码的蛋白在数量和功能上发生异常,即细胞具有恶性转化能力,便转变为癌基因。
癌基因的活化与表达是肿瘤发生、发展的主要病理基础。
几个家族激活的癌基因,如ras、raf、jun、myb、fms、fur、neu(erbB一2)和myc迄今已知与人肺癌有关。
1.1rasras基因的突变在一些肿瘤中(包括肺癌)经常出现。
在肺癌的ras基因家族点突变中90%为K—ras,约20的NSCLC肺癌患者中可发现K—ras基因突变,但是K—ras基因突变很少出现在SCLC患者中。
Ras基因通常在密码子12、13或61处发生点突变,其中85%涉及密码子12。
绝大部分K—ras基因突变发现在肺腺癌中,肺癌K—ras基因突变与吸烟之间存在明显的相关性。
研究表明,近期吸烟和曾有吸烟史的肺腺癌患者K-ras的点突变率分别为32%和30%,明显高于未吸烟者(7%)【2】通常肺癌患者临床诊断前数月就能探查到血清中的K-ras突变Westra等研究发现,在微灶性肺泡不典型增生中发现有K—ras的基因突变,而微灶性肺泡不典型增生被认为是肺腺癌的癌前病变。
这提示K-ras基因突变是肺腺癌发生的早期事件【3】。
1.2myc家族c—myc癌基因产物是一个与细胞增殖有关的核蛋白【4】。
来源于SCLC患者细胞株的分析表明,有些患者尤其是伴有神经内分泌功能异常或变型细胞株的患者,常有c—myc的扩增,另外偶有N—myc或L-myc的扩增。
有这些基因扩增的细胞株一般来说增殖更快,而且对化疗和放疗更具抵抗力。
Johnson等报道其细胞株有myc扩增的患者,其预后比没有这些基因异常的患者更差。
近来Noguchi等对47例SCLC患者的肿瘤组织进行了观察,结果发现其中11例肿瘤有myc家族基因的扩增,占全部病例数23%【5】。
而在这些有myc扩增的患者中,有的myc扩增只见于转移的肿瘤组织,原发癌组织则无扩增。
这些材料提示,myc扩增在肿瘤发展过程中有重要作用,而不是在肿瘤发生过程。
另外,有人发现,肿瘤组织myc扩增超过1O倍的患者,其生存期明显短于无myc扩增者。
正如人们预料的那样,myc扩增在细胞株中更为常见,在患者的肿瘤组织较少见,而且在转移癌组织中的myc扩增频率要比原发癌高。
1.3mdm2mdm2是一种癌基因,该基因定位在染色体12q13—14。
mdm2基因表达的调节相当复杂,并且有不同的mRNA剪接形式。
mdm2主要通过与p53结合抑制p53的功能,对p53起负调节的作用。
除抑制p53的功能外,mdm2尚能抑制另一肿瘤抑制基因Rb。
Eymin等【6】对192例肺癌组织进行了检测,发现有60例mdm2过度表达,阳性率为31%,并对其中28例组织进行了Westernblotting检测,发现了不同mdm2异构体的存在,其中p85/90阳性率为18%,p74/76阳性率为25%,p57阳性率为39%,至少表达一种异构体的占50%,表达两种以上异构体的占25%。
Aikawa等【7】对112例非小细胞肺癌手术标本进行检测,mdm2阳性率为45%,且进展期肺癌mdm2阳性率较早期高,认为mdm2表达与肺癌的发展有关。
2.肺癌抑癌基因异常
2.1p53p53基因异常主要有点突变、基因缺失和基因重组,这些异常与人类肿瘤,特别是大肠癌、乳腺癌的发生发展有密切关系【8】。
肺癌患者p53基因突变率居人类肿瘤的首位,其基因功能的失活在肺癌的发生发展中起着非常重要的作用。
文献报道,60%SCLC和80%SCLC可检测到p53基因突变,p53基因突变包括改变氨基酸密码的错义突变和其他引起mRNA剪接及引起氨基酸缺失的改变。
杨廷桐等【9】报道。
64.3%(9/14)的SCLC组织P53蛋白阳性,第5、6、7、8外显子突变率分别为21.4%、14.3%、14.3%和7.1%,总突变率为57.1%(8/14),两者之间存在着不一致性,可能与检测方法不同有关。
p53基因突变是不同类型肺癌中最常见的改变形式【10】,用PCR—SSCP技术检测SCLCp53基因突变是一项非常敏感和实用的方法。
在肺部的癌前病变中大多存在有p53基因改变,提示p53改变发生在肺癌的早期,因此筛选p53突变可用于肺癌的早期诊断。
2.2Rb基因最早关于抑癌基因的描述见于对视网膜母细胞瘤(Rb)基因的研究。
在家族性Rb,Rb基因的一个拷贝有缺失,并且有遗传性,常通过染色体显性方式遗传。
在非遗传性Rb中,Rb基因的另一个拷贝也有丢失。
这两个拷贝的丢失可导致恶性肿瘤的发生。
Rb基因和Rb的关系披证实后,许多研究提示此种基因在乳腺癌和肺癌中都起着一定的作用。
Rb基因和Rb蛋白已被分离.其序列也已弄清。
有人将Rb基因转染到几种类型的恶性肿瘤细胞株,导致了该细胞株完全的细胞生长
抑制【11】,由此证明了Rb基因在细胞增殖中的重要性。
在SCLC,Rb基因异常可以涉及基因本身、或其转录、翻译等过程。
Rb基因对细胞生长控制能力的丧失.可能在SCLC发病机理中具有极其重要的意义。
2.3PTEN第l0号染色体缺失的张力蛋白同源的磷酸酶基因(phosphataseand
tensinhomologydeletedONchromosometen,PTEN),定位于染色体l0q23.3上,其结构和功能异常在多种肿瘤组织中均有不同程度的存在,参与了细胞生长
的调节,并在肿瘤细胞浸润、血管形成与肿瘤转移中起一定作用。
临床研究发现PTEN的缺失、表达与部分小细胞癌(small—celllungcancer,SCLC)的发生发展有关。
PTEN的缺失率与临床TNM分期有密切关系,临床分期愈晚的SCLC组织PTEN蛋白的缺失率愈高。
因此,推测在SCLC中PTEN蛋白丢失的程度与肿瘤的进展成正相关。
Hong等【12】建立具有不同侵袭和转移能力的人类肺癌细胞模型,检测PTEN
在这些细胞系中的表达,发现外显子5的纯合子缺失与高侵袭力有关。
在具有高侵袭力的细胞株CL建立组成稳定的可诱导的野生型PTEN转染体发现PTEN过表达可抑制肺癌细胞的侵袭力。
正常肺组织和癌旁组织中PTEN蛋白阳性表达率明显高于肺癌组织,提示PTEN基因的表达缺失在肺癌的发生、发展过程中可能具有重要的作用【13】。
综上所述,肺癌的发病机制非常复杂,涉及多种遗传因素的改变,各类相关基因并非各自独立地发生作用,而是互相配合、互相调控,构成错综复杂的网络,肺癌的发生是累积性基因损伤在转化表型方面达到顶点的最终结果。
随着分子生物技术的不断发展,人们对肺癌发病机制、肺癌早期分子事件的深入研究必将对于肺癌的早期诊断、早期治疗以及预后和5年存活率产生深远影响。
参考文献:
【1】杨玲,李连弟,陈育德,等.中国肺癌死亡趋势分析及发病、死亡的估计与预测[J].中国肺癌杂志,2005,8(4):
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【3】WestraWH.BaasIO,HrubanRH,etalK—rasoncogeneacrivationinatypicalalvedarhyperplasiasofthehumanlung.CancerRes,1996.56(9):
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【4】BirrerMJetal·Semin0ncolt1988;15:
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【5】NoguchiMetal.cancer,1990;66:
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【6】EyminB,GezzenS,BrambillaC,etal.Mdm2overexpressionandp14(ARF)inactivationaretwomutuallyexclusiveeventsinprimaryhumanlungtumors[J].Oncogene,2OO2,21(17):
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【7】AikawaH,SatoM,FujimuraS,eta1.MDM2expressionisassociatedwithprogressofdiseaseandWAF1expressioninresectedlungcancer(J].IntJMolMed,2OOO,5(6):
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【8】AgorastosT,LambropoulosAF,ConstantindisTC,eta1.P53codon72polymorphismandriskofintra—epithelialandinvasivecervicalneoplasiainGreekwomen.EurJCancertPrev,2000,9
(2):
113~1l8
【9】杨廷桐,李秀杰,张骏,等.小细胞肺癌
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