如何应对FDA与EU%2BGMP审计优质PPT.ppt

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植物药l药品GMP问题与回答l混合药的GMPl新药办公室新的机遇风险的药品质量评价系统lFDA内部作业的质量系统l药品现场检查培训课程行业指南：

cGMP的质量系统方法三大体系融合三大体系融合lISO9000（国际标准组织质量标准）lQSR（医疗器材质量系统规范）lcGMP（药品生产良好管理规范）行业指南：

cGMP的质量系统方法指南宗旨指南宗旨质量应该建立在产品之中，不能仅仅依赖检测来确保产品质量。

行业指南：

cGMP的质量系统方法现代质量概念：

A.质量B.质量来源于设计与产品开发过程C.风险管理/风险评价i.FMEA方法ii.FTA方法iii.HACCP方法行业指南：

D.CAPA（整改与预防措施）E.变更控制F.质量部门G.六大系统现场检查模式其他FDA指南文件l符合性计划指南手册；

药品制造现场检查l正式分歧解决；

越过决策层申诉l分析规程与方法验证l批准后变更；

分析检验实验室地点l原料药批准后变更指南（BACPAC-1）；

药物合成中的中间体（2006年版本仅适用于兽药）各国GMP现场检查强度现场检查强度l美国FDAl英国MCAl澳大利亚TGAl加拿大TPDl欧盟/波罗的海EMEAEDQMNATIONSl日本MHWl欧盟/地中海l巴西,沙特阿拉伯欧美现场检查目的确保下列符合性：

l与申报文件中承诺的符合性l生产与检测的GMP符合性美欧现场检查异同检查人员美国通过政府聘用考核参加过FDA所有培训课程接受过其他FDA检查官培训欧盟具有制药行业的广泛管理专长具备相关的教育背景了解最新技术必须是ISO-9000主审评员（英国的要求）检查人员（续）美国无指定专门机构重视或依据FDA历史检查结果按照检查清单进行审计检查官趋向年轻欧盟五年内指定国内相同机构，然后重新指定检查官关系和口头交流结果审计过程缓慢但是深入检查官趋向年长检查人员（续）美国团队方式进行批准前审计（PAI）和GMP审计非正式管理-不鼓励与机构建立关系具备信息自由度（FOI）对伪劣行为打击严厉欧盟单个检查官进行GMP审计（无PAI审计类型）非正式管理-鼓励与官方的良好关系官方保密法律（英国要求）对伪劣行为打击严厉检查风格美国lGMP是规范l为法院立案收集证据l文字工作量大l现场考察时间相对较少欧盟lGMP是法律或指南l注重管理问题l文字工作量少l注重现场实际考察检查风格（续）l美国：

挑战符合性l欧盟：

挑战科学性美国药品批准时间与现场检查审评步骤审评步骤急需药品急需药品标准药品标准药品报送申请报送申请00FDA30FDA30天评审天评审3030最早现场检查最早现场检查4545最迟现场检查最迟现场检查150270新药批准新药批准180300现场检查时限现场检查时限70-110180-240FDA药品GMP实施范围l研究药物化学研究-药理学研究GLP毒理学研究GLPl开发制剂开发GMP分析方法开发GMP临床批次生产GMP临床试验GCPl生产采购GMP生产GMP检测GMP仓储/分发GMP可追溯性/召回GMP药品GMP国际组织lEU25countries,mostofEuropelPIC27countries,mostlyofEurope,butrapidlyexpandingUSA?

lASEAN11countries,mostlySEAsialICH3tradeblocks-EU/Japan/USAlMERCOSURworkinprogressArgentina-Brazil-Paraguay-UruguaylPlusBilateralMRAs:

USA-Australia,Canada,Sweden,SwitzerlandAustralia-NZ/Canada-EUFDA批准前现场检查l批准前现场检查涵盖：

l临床试验药物申请（化学药）INDAl非专利仿制药申请（化学药）ANDAl新药上市许可申请（化学药）NDAl生物要上市许可申请（生物药）BLAl批准前上市申请（医疗器械）PMAl原料药生产厂家DMFl生物等效性测试机构l合同生产厂商（生产+检测）FDA现场检查原因lINDA/ANDA/NDA/BLA/PMA申请l美国军队供应合同（FDA作为美国国防部药品检查机构）l投诉跟进lGMP违反检查跟进l常规GMP现场检查（大约每18-24个月进行一次）欧盟：

谁进行检查按照注册途径安排：

依据集中化途径（CPMP/EMEA）-由指定审计员负责现场检查依据国家注册途径-由本国药监机构现场检查如何应对欧盟现场检查情况简介情况简介（1小时小时-不要超过）不要超过）l高层管理层l设施描述l财经稳定性（公司与地域）l资本投资计划l机构组织l员工发展计划l讨论本次检查程序欧盟检察官的关注点l管理控制l管理效率l质量放行人员的作用lGMP符合性保障l从供应商选择到分销中心的工艺/产品链流程欧盟现场检查典型问题1l员工变动率如何？

l员工缺勤率如何？

l临时员工占总员工比例如何？

l公司邻居是谁和在生产什么？

l如何把质量议题向员工交流？

l当夜晚很迟的时候送货来到仓库情况如何？

l你对所有的天平衡器每天进行重量核实吗？

欧盟现场检查典型问题2l解释供应商审计系统和该系统的依据？

l当条码读取器出现故障如何处置？

l该产品的投诉记录如何？

l如何授权批记录审核与产品放行？

l当人员在里面处于动态时，如何证明冻干设施仍可以称为是100级？

欧盟现场检查重点l合理的科学-追溯到“基本原理”l具备逻辑性和可解释性l管理能力与效率欧盟现场检查关注点：

验证过程中QA作用QA在验证任务团队中的功能在验证任务团队中的功能l验证团队向谁报告？

l谁真正引导QA作为验证团队一部分的方向？

l谁为QA的团队融合作用提供回馈？

-大部分英国MCA关注-美国公司由于已知的利益冲突而未能通过审计现场检查失败的可能后果执行现场检查检查官签发FD-483+编写EIR（EstablishmentInspectionReport）警告信同意裁决/海关扣留临时限制令罚款/利润损失现场检查失败的可能后果l惭愧：

每个人都知道你没有通过l商业影响：

上市销售直到FDA下一次现场检查，竞争者得到更多的获得批准的时间，可能会丧失市场或市场份额，投资者害怕，影响其他向FDA递交的申请，所在地/国家药监机构立即知情，未来产品责任更大等。

l个人影响：

可能会被辞退工作l更多的影响：

临床试验需要终结，潜在病人无处可以获取同样的药物美国FDA重要信息网站介绍lFDA规范行业信息l化学药物评审中心l美国FDA规范实事务办公室l美国FDA信息自由制度美国现场检查信息自由制度视为民主与开放型政府的形式（可以间接视为政府资助的工业间谍活动）可以获得除被视为是国家机密或商业机密的任何信息不包括临床试验（INDAs），新药/非专利仿制药（A/NDAs），原料药（DMFs），生物药（BLAs）的信息包括的信息：

现场检查报告、药厂资料、某些会议纪要等美国现场检查信息自由制度l信息自由资料对世界上任何地方的任何人开放l30页以内资料不受任何费用，超过30页每页收10美分l资料检索时间收费，取决于检索的复杂程度l资料索取要求10日内通知l恢复时间：

即刻到15个月之间l通过信件或传真索取，不接受电子邮件或网络索取英国（MHRA）与欧盟（EMEA）药监部门信息资源l英国l医疗与健康产品规范署（MHRA）lMarketTowers1NineElmsStreetLondonSW1,UnitedKingdoml英国信息自由制度l欧盟l欧洲医疗产品审评署（EMEA）l7WestferryCirrus,CanaryWharfLondonE144HB，UnitedKingdomFDA现场检查方式：

系统检查所有公司都有六大系统：

l质量系统l设施与设备系统l物料系统l生产系统l包装与标签系统l实验室控制系统系统检查中的选项全检选项l质量系统加其他三个系统简化系统l质量系统加其他两个系统避免混淆l核实以前缺陷的整改l包括有因检查系统检查：

“全检”设施的初次检查符合性历史数据出现问题上次检查后发生重大变更l新的交叉污染可能性l新技术、设备、设施警告信跟踪（转化为有因检查）系统检查“简化检查”不使用全检模式作为进行中的监督检查足够作为日常检查满足两年一次的检查要求简化检查中的轮换系统选择（大区决定哪些系统接受检查）通过FDA现场审计的要求l计划l准备l操练通过FDA现场审计的要求l好数据l合科学l安排适当l优良的报告FDA现场检查长期策划策略与途径策略与途径l指定团队和负责人l建立现场审计文件范围l准备文件系统l审核所有数据解决所有差异l文件语言/翻译l请外来审计员来审计（模拟带翻译的审计）FDA现场检查：

文件资料l开发计划+论证论据l开发数据l生产与控制环节关键参数列表CriticalParameterList计算公式l原料详细资料l实验室方法与验证l设备确认/清洁验证l标准操作规程（SOPs）l偏差