冷冻干燥机清洁验证方案Word下载.doc
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5.1.2验证所需的试验条件 4
5.2参照检测对象的选择 4
5.3确定最差条件参数 4
5.4确定检验方法 4
5.5取样方法的确定 4
5.5.1化学验证取样 4
5.5.2微生物验证取样 5
5.6取样回收率试验 5
5.7确定残余物限量标准 6
5.7.1化学样品可接受标准 6
5.7.2微生物取样可接受标准 6
5.8取样计划 6
5.8.1取样点的确定 6
5.8.2验证次数 6
5.9验证实施 6
5.10拟订验证周期,修改设备清洁程序 6
5.11验证结果评定与结论 7
6.附件 8-19
1.概述
Lyo-13型真空冷冻干燥机是由控制系统、制冷系统、循环系统、真空系统、液压系统、气压系统六个部份组成,各系统结构分布合理,能够充分利用系统资源。
其原理就是把含有大量水分物质,预先进行降温冻结成固体,然后在一定真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来,而物质本身留在冻结时的冰架中,因此干燥后体积不变、疏松多孔。
1.1设备特性描述
与药液直接接触部位为316L不锈钢材质,操作结束实施在位清洗与在位消毒。
1.2使用本设备生产的产品
列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性,并对加工过程进行简单描述。
(附件1)
2.验证目的
为确认Lyo–13型真空冷冻干燥机的清洁程序能够使设备清洁后,表面残余物不超过规定的残余物限量,防止发生污染与交叉污染,特制订本验证方案,进行验证。
验证过程应严格按照本方案规定的内容进行,若因特殊原因确需变更时,应填写验证方案变更申请及批准书,报验证委员会批准。
3.职责
3.1验证委员会
3.1.1负责验证方案的审批。
3.1.2负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
3.1.3负责验证数据及结果的审核。
3.1.4负责验证报告的审批。
3.1.5负责发放验证证书。
3.1.6负责验证周期的确认。
3.2设备部
3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。
3.3质量管理部
3.3.1负责拟订验证方案。
3.3.2负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。
3.3.3负责取样及对样品的检验。
3.3.4负责仪器、仪表、量具等的校正。
3.4生产技术部
3.4.1负责设备的清洁。
3.4.2负责根据验证试验结果,修改设备清洁程序。
3.5验证小组
3.5.1参与拟订验证方案。
3.5.2负责验证方案实施。
3.5.3负责收集各项验证、试验记录,并对试验结果进行分析后,起草验证报告,报验证委员会。
4.原理
本验证方案选择最不利清洁条件,对Lyo–13型真空冷冻干燥机清洁程序进行验证。
首先,根据活性成分的最低日治疗剂量(MTDD)等参数,取MTDD的1/1000为残留物限度。
经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量;
然后,用棉签擦拭取样、最终冲洗水取样,对取得的样品进行化学检验和微生物检验,将所得的结果与可接受限量进行比较。
若检测结果均低于残余物可接收限量,则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。
5.验证内容
5.1验证的准备工作
5.1.1验证所需文件资料
进行设备清洁验证前,所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证,仪表、计量器具等应校正合格,检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求,设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程,对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。
表1.验证所需的文件资料及存放处
资料名称
是否具备
存放处
有
无
空气净化系统验证报告
设备使用说明书
冻干机清洁消毒程序
检验仪器检定记录及鉴定证书
检查人/日期:
复核人/日期:
将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件2。
5.1.2验证所需的试验条件
列出验证所需的试验条件(附件3),包括:
5.1.2.1清洁剂、消毒剂。
5.1.2.2试剂、试液、对照品等。
5.1.2.3仪器、器具等。
5.1.2.4其它条件。
5.2参照检测对象的选择
本验证方案以活性成分为主要检测对象,使用本设备进行生产注射用硫酸奈替米星,在设备生产该品种结束后,进行清洁验证。
参照检测对象选择与确定表见附件4。
5.3确定最差条件参数
根据本设备及其加工的产品的关键参数,并从中确定最差条件的参数,用来计算残余物限量。
参数名称、选择原则见表2。
表2.设备清洁验证最差条件参数选择
条件参数名称
选择原则
最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000(g)
选本组产品中的最小值
日服用剂量(ml或mg)
选本组产品中的最大值
批量(g或ml)
棉签取样面积(cm2/棉签)
25
设备与产品直接接触的内表面积(cm2)
取实测值
冲洗液体积(ml)
取实际用量
确定结果见附件5。
5.4确定检验方法
棉签擦拭取样:
样品用HPLC或灵敏度类似的方法进行检测。
最终冲洗水取样:
样品用紫外分光光度法进行检测,同时用冲洗用水做空白对照。
微生物取样:
用菌落计数法进行检测。
5.5取样方法的确定
5.5.1化学验证取样
5.5.1.1棉签擦拭取样
针对设备最难清洗的部位进行取样,主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。
取样方法:
用事先经灭菌注射用水湿润的脱脂棉签充分擦拭。
在取样范围内,在向前移动的同时将其从一边移到另一边;
翻转取样棉签,让棉签的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向垂直。
完成后放入已经灭菌处理的具塞试管(内盛约10ml灭菌生理盐水)中振摇,对浸出液进行检查。
5.5.1.2最终冲洗水取样
用最终冲洗用水作为样品进行检测,评价水溶性成分的潜在残留量。
5.5.2微生物验证取样
微生物取样在化学取样之前进行,应与化学验证取样在不同的取样点取样。
5.5.2.1棉签擦拭法取样
评价最难清洗部位的微生物污染情况。
将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿,在最难清洗部位擦拭取样。
取样方法同‘化学验证取样’。
5.5.2.2最终冲洗水取样
评价整个设备表面微生物污染情况。
用冲洗用水做空白对照,检测最终冲洗水中的微生物数量。
5.6取样回收率试验
用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液,定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上,模拟生产实际情况,用确定的取样方法进行取样、检测。
计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。
每种取样方法进行4次回收率试验,取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。
若不进行回收率试验,则取样方法的回收率一般取50%。
验证方法:
1).准备一块与设备表面材质相同的200mm×
200mm的不锈钢板。
2).在钢板上划出100mm×
100mm的区域,每隔50mm划线,形成4快50mm×
50mm的方块。
3).精密称取硫酸奈替米星适量,加水制成20μg/ml的溶液,定量装入喷雾器。
4).将约5ml溶液尽量均匀的喷在200mm×
200mm的不锈钢板上。
5).温和地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块(25cm2)换一个棉签。
6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色谱法测定。
5.7确定残余物限量标准
5.7.1化学样品可接受标准
(1)参照产品生产结束,按规定的清洁程序清洁设备,首先对设备表面进行外观检查,应无可见残留物或残留物气味。
(2)棉签擦拭法取样,每一取样棉签最大允许残留量(g)计算公式为:
最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000×
最小批量×
取样面积×
取样回收率
—————————————————————————————————
最大日服用剂量×
设备内表面积
(3)冲洗水取样,每ml冲洗水中的最大允许残留量(g)计算公式为:
—————————————————————————————
冲洗水体积
5.7.2微生物取样可接受标准
棉签取样法:
不得检出
不得检处
5.8取样计划
5.8.1取样点的确定
棉签擦拭法:
应选择最难清洗的部位作为取样点。
根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。
溶媒冲洗法:
将设备内表面用溶媒冲洗后,取冲洗液作为检测样品。
最终冲洗水:
设备最后一次用水冲洗后,取冲洗水作为检测样品,以冲洗用水做空白对照。
清洁验证取样点确认表附件6。
5.8.2验证次数
检测对象所对应的产品连续生产3批,每批清洁后,均应按本验证方案进行验证。
5.9验证实施
经确定的验证批次生产结束,操作人员按Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁程序进行清洁,记录清洁过程。
清洁结束后,按取样计划进行取样、检测,检测结果记录于附件7。
验证应连续进行3次。
5.10拟订验证周期,修改设备清洁程序
验证小组负责根据验证结果拟订验证周期(附件8),生产技术部根据验证结果修改设备清洁程序,报验证委员会。
5.11验证结果评定与结论
选择最不利条件,以活性成分硫酸奈替米星为主要检测对象,生产该品种结束后,依据清洁规程对真空冷冻干燥机进行清洗验证。
设备部负责收集各项验证、试验结果记录,验证小组根据验证、试验结果进行结果评定(附件9),起草验证报告(附件10)报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审,做出验证结论(附件11),发放验证证书(附件12),确认设备验证周期。
对验证结果的评审应包括:
(1)验证试验是否有遗漏?
(2)验证实施过程中对验证方案有无修改?
修改原因、依据以及是否经过批准?
(3)验证记录是否完整?
(4)验证试验结果是否符合标准要求?
偏差及对偏差的说明是否合理?
是否需要进一步补充试验?
6.附件
附件1.
生产的产品特性描述
设备
编号
HS03A040017
名称
型号
Lyo-13
所属
部门
化药冻干
粉针车间
存放
位置
灌装间
产品
产品名称
规格
批量
活性成分
关键工艺条件
1
注射用硫酸奈替米星
生产产品描述:
复核人/日期:
确认
验证小组/日期:
附件2.
验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况
验证方案
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- 冷冻 干燥机 清洁 验证 方案