中药药剂学20生物药剂学与药物动力学Word文件下载.docx
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药物的理化性质、辅料的性质用量、剂型用法、药物的配伍及体内的相互作用,制剂的工艺过程等。
(2)用药对象的生物因素
种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等
(3)药效
药物及制剂在临床疗效、副作用,毒性方面的总评价
二、药物动力学的含义与研究内容
药物动力学是应用动力学的原理定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过秤的动态变化规律.即研究药物在体内存在的位置、数量(或浓度)之间的关系,并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。
药物动力学致力于探讨药物在体内的经时变化过程。
并提出这种变化过程的数学模型。
其主要研究内容如下:
(1)建立药物动力学模型。
选用恰当的数学方法、解析处理实验数据浓度)的时间函数,测算动力学参数。
(2)研究制剂的生物利用度。
用于定量解释和比较制剂的内在质量。
(3)应用药物动力学参数设计给药方案。
确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等,达到最有效的治疗作用,为临床药学工作提供科学依据。
(4)研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等)与体内动力学特征的关系。
寻找比较便捷的体外测定方法以合理地反映药物制剂的体内持征。
(5)指导与评估药物制剂的设计与生产,为改进药物剂型,研究新产品如缓释剂等提供理论依据。
(6)探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。
指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。
三、生物药剂学与药物动力学的关系
生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物。
生物药剂学要阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间的关系.就必须借助于药物动力学的手段来了解药物在体内的动态变化规律。
其目的在于为正确评价药物制剂的质量,设计合理的剂型、制剂处方与工艺,临床合理应用等提供科学依据。
药物动力学在药剂学中的应用,首先是生物利用度和制剂工艺研究方面:
制剂的生物利用度研究所采用的血药浓度和尿药浓度的单次或多次给药测定法,都需根据药物动力学的原理,
药物动力学和生物药剂学作为药剂学的分支学科,从产生以来就互为依存,共同发展。
生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域,而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。
三、中药制剂生物有效性研究现状与意义
(一)研究方法:
1、有效成分明确,可选择有效部分——体内测定指标成分
2、有效成分不明,测定方法不明确——药理效应指标
(二)意义:
P560
1
优选药物剂型,为剂型改革提供依据
通常将同一处方的药物制成几种不同剂型,进行体外溶出度和体内生物利用度的测定,从中优选出生物利用度高、溶出度符合用药目的和要求的剂型。
2.评价制剂内在质量,分析影响药效的因素
对制剂体外溶出度和体内生物利用度的研究.较客观地评价制剂的内在质里,并能反时发现存在的问题,找出影响药效的关键,优选出最佳生产工艺、适宜辅料和合理的操作方法。
如将难溶性穿心莲内酯制成固体分散物,进一步压制成片剂,与未经固体分散法处理压制的片剂进行溶出度对比,前者明显优于后者。
3.拟定给药方案,因此,研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄,求出主药的药动学参数。
如:
吸收速率常数(Ka),消除速率常数(K)、生物半定期(t0.5)、表现分布容积(V)、达峰时间(tp)、最大峰值(CP)等,绘制血药经时曲线.计算AUC,求生物利用度(BA).
4.探讨生物药剂学的研究方法:
如溶出度测定方法;
大鼠小肠吸收的研究方法,动物实验模型的建立,生物药剂学实验设计与方法的研究:
测定血、尿、局部组织器官等的药物浓度:
因体内药物浓度极低(10-2~102ug/ml),干扰物质多,要求检测方法灵敏度高、精密度好、专属性强、重现性好
方法常用HPLC、TLCS、UV、GS、H(C)NM等。
新发展的有稳定同位素标记法(示踪法)如14C、3H标记法:
该方法适用范围较广,测定也方便,但必须进行严密的实验设计。
5.根据机体生理功能设计新型制剂。
如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片、肠溶衣片。
据吞噬细胞特点设计微粒给药系统,提高对靶组织的选择性。
6.研究新的给药途径与给药方法。
如透皮给药系统,鼻腔给药、离子导入等。
第二节
药物的体内过程
*一、药物在体内的转运过程
药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程
吸收:
药物——用药部位——体循环
分布:
药物——血循环——组织器管
代谢:
药物——肝脏(组织)——生物转化
消除
排泄:
药物——肾脏(肝、胆)——排泄出体外
药物转运:
吸收、分布、排泄
二、细胞膜的构造
构造:
类脂双分子层,其中镶嵌蛋白质,有利于脂溶性,水溶性药物通过。
组成:
类脂、蛋白质,分布有多糖、酶、载体、膜孔,
*三、药物的转运机制
(一)被动转运
1、定义:
存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运,即从高浓度一侧向低浓度一侧转运,称被动转运。
2.特点:
顺浓度差(由高至低),不需载体,不耗能,对药物无选择性,无饱和与竞争抑制作用等。
为大部分药物的转运方式。
3.被动扩散的途径:
(1)类脂途径(单纯扩散):
通过完整生物膜。
如多数弱有机电解质,在体液pH下,未解离的非离子型脂溶性较大易通过。
(而离子型的大分子,不能通过类脂膜与膜上的微孔)。
(2)微孔转运途径:
只有小分子(分子量小于100)水溶性物质才能通过微孔(如水、乙醇、尿素等),透过率低。
人体各部位细胞膜的微孔大小不一,空肠粘膜微孔大于8.5Å
,回肠3—3.8Å
,而毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔大小约为90Å
.分子量高达1万一2万的物质也能透过。
(二).载体媒介转运
指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另—侧,然后与药物分离。
载体转运分主动转运和易化转运。
1.易化扩散(促进扩散,中介转运)
1)定义:
非脂溶性的药物借助膜上载体通过生物膜从高浓度处向低浓度处扩散。
2)特点:
①顺浓度梯度转运,药物从高浓度向低浓度扩散;
②不消耗能量,但需要借助载体;
③有饱和现象,专属性,部位特性,具有竞争抑制性;
④扩散速度与两侧浓度差不成正比。
载体:
膜上高分子特异载体(蛋白质)
2.主动转运:
(载体居间转运)(K+Na+I+单粒,VatB1、B2、B17氨基酸等)
1)、定义:
药物借助载体,从低浓度区向高浓度区逆向通过生物膜扩散
2)、特点:
①药物从低浓度区向高浓度区逆浓度梯度扩散;
②需细胞代谢提供能量(消耗能量),需借助载体的帮助;
④透过率不与浓度成正比。
(三)胞饮作用(吞噬作用)
大分子的药物(蛋白质等)通过细胞膜的吞噬作用被吸收的过程
药物—细胞膜内隔形成小泡—药物摄于胞内—从细胞侧缘排出—基膜—淋巴管吸收
四、药物的吸收
系指药物从施药部位向循环系统转运的过程。
(一)胃肠道给药吸收
1、口服吸收:
1)主要吸收部位:
小肠。
其粘膜表面形成许多环状皱襞,其上布满了绒毛突起,绒毛外层是吸收细胞,每个吸收细胞伸出大约500个微绒毛(系顶端的细胞膜突起),微绒毛是吸收场所,表面积巨大,约为70m2。
吸收机制:
被动扩散、主动转运
具有肝脏首过作用
2、口腔吸收
吸收部位:
口腔粘膜;
PH值,唾液PH=6,弱酸性药更易吸收。
吸收机制:
被动扩散
无肝脏首过作用
3、直肠吸收:
直肠肛门端
被动扩散,少数药物载体转运,胞饮作用
PH值:
中性、微硷性
基本无肝脏首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢)
(二)非胃肠道给药:
——注射剂、软膏剂、气雾剂等
肌肉组织、肺泡、皮肤
特点:
吸收快(皮肤给药除外)无肝脏首过作用
被动扩散,主动转运
注射给药部位与吸收途径
1.静脉注射
BA为100%,无吸收过程。
分布过程:
静注药物→上、下腔静脉→心脏→肺→动脉→靶器官
肺首过效应:
静注部分药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象。
2.肌内注射
安全,应用广。
肌肉血管丰富流速快。
药物透过毛细血管吸收,其透过速度比其它生物膜快。
肌注时通过毛细管壁常常是限速过程。
不同药物吸收速度:
脂溶性药物>
水溶性药物(通过管壁间质或细孔)与大分子药物(淋巴系统吸收)
3.皮下与皮内注射
皮下:
药物透过结缔组织进入毛细血管。
吸收比肌注差,因血管少,血流慢。
对刺激敏感。
长效制剂给药部位。
皮内:
血管细小,吸收难。
作诊断与敏试。
4.影响注射给药的因素
1).生理因素:
流量大则吸收快:
三角肌>
股肌外侧>
臀大肌;
淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物有影响;
按摩与热敷有利吸收。
2).药物理化性质:
a.分子量很大者吸收慢(向淋巴转运),b.溶解度小常是限速因素;
c.油水分配系数与解离度影响不大;
d.药物与蛋白质结合:
使药物浓度↓,吸收↓。
可逆。
3).剂型因素:
释药速率大小:
水溶液>
水混悬液>
油溶液>
O/W乳剂>
W/O乳剂>
油混悬液
(1)溶液型:
吸收快。
影响因素有非水溶剂或混合溶剂、PH、渗透压(低渗时注射部位溶媒向四周扩散,药物浓度↑,扩散↑,高渗时则反之)、附加剂(高分子增粘剂延长吸收)。
(2)混悬型:
药物溶出速率为限速因素。
溶出速率与药物溶解度、表面积、晶型等的关。
(3)乳浊型:
静注:
O/W型,同混悬剂静注。
肌注:
均经淋巴转运:
W/O>
O/W。
可制长效制剂。
五、药物的分布:
(一)定义:
药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程
(二)影响药物分布的因素
1.药物与血浆蛋白的结合
药物—血浆蛋白结合(可逆性)—结合型—不能转运或代谢—游离型药物浓度降低—结合型药物释放
药物—不与血浆蛋白结合—游离型—能自由转运
2.血液循环与血管通透性
药物的分布主要受组织器官血流量的影响,其次为毛细血管的透过性。
血液循环快,血流量大,器官药物浓度高。
3.组织结合与蓄积
组织结合:
组织与药物的亲和力大—与组织结合力强—组织中的浓度高于血浆中游离药物的浓度—选择性高;
蓄积:
分布过程中,当药物与组织
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