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假设反应物的初浓度为a(克分子/升),经历t时间后,反应了x(克分子/升),其反应速度可用反应物浓度或生成物浓度表示:
根据质量作用定律,反应速度与反应物浓度之间有下列关系,
英中,k是反应速度常数,C是t时间反应物的浓度,n是反应级数。
从上式可以
看出,以反应物表示反应速度时,反应速度随着反应物浓度的减少而减小。
如果以降解
产物表示反应速度,则有下式成立:
二、零级反应和假零级反应
零级反应的反应速度与参加反应物的浓度无关,而与其它一些因素有关,例如光化
反应,其反应速度与光强度,表面状态及通过的电量等因素有关。
其反应速度方程为:
式(3)和(4)中C是反应物在t时间的浓度,C。
为开始时(t=o)反应物的
浓度;
k是反应速度常数;
x是t时间已反应了的药物量,或生成了的降解产物量。
零级反应的特征之一是以C—t作图,呈线性关系,
零级反应的半衰期为:
三、一级反应和假一级反应
一级反应其反应速度仅与一个反应物浓度有关。
(v=KC)。
这种类型的反应,反应速度与反应物浓度的一次方成正比。
其数学表达式为:
40℃50℃60℃70℃80℃
-dCa/dt=kCa
LgCa=-Kt/2.303+lgC0
一级反应的半衰期为:
一般情况下,制剂规定降解l0%的时间为有效期。
降解l0%的量可用t:
,s,t。
。
或t0.9表示,例如一级反应,其t10%为:
在药物制剂的降解过程中,有些情况下,可能有二种(甚至二种以上)组份参加反应,如果其中一种参加反应的组份的量,远远超过反应所需要的量,或者是在反应中维持较恒定的浓度,在这样情况下,反应速度可写成:
V=KCaCb
但是由于存在上述的情况,虽然反应过程中有二种组份参加,由于有一种组份在反应过程中其浓度无显著变化,因而所测出的反应速度表现上仅与一种组份有关。
例如酸类受0H催化水解:
酯+OH降解产物
如果其中0H—的浓度远远超过酯类药物的浓度,例如0H—的含量为55.5mol/l,而酯的含量为0.2mol/l,当反应完全后,酯浓度趋于0,而[0H—]-趋于55.3M。
因此OH—的浓度可以近似的看作为常数,故上式可以写成:
V=KCaCb=KK’Ca
V=KCa
K=KK’
从形式上者,上式为一级反应,但实际上却有二种反应物参加降解过程。
对于这种类型的反应称为假一级反应,或称为表观一级反应,有时也称为拟一级反应。
例如在某些制剂中,为了调节pH常应用缓冲液,在有缓冲液存在下的降解反应,往往是假一级反应。
假一级反应的处理过程与一级反应完全相同。
例如后马托品水溶液内含0.226mol.l-1HCl,90℃下水解,得出试验数据如下
四、二级反应
二级反应中药物降解速度与反应物浓度的二次方成正比。
2A-降解产物
或A+B-降解产物
因此,其速度方程为:
当初浓度a≠b时
第二节影响稳定性的因素
除了浓度之外,对降解速度的影响因素尚有温度,pH,溶剂等。
这些因素均对稳定性有显著的影响。
现分别讨论如下:
一、温度
(一)VanftHoff规则
VanPtHoff规则是一个经验规则。
它指出:
温度每升高10℃,反应速度增加2倍。
其数学式为:
(二)Arrhenius指数定律
K=Ae-Ea/RT
K=降解速率常数;
A=频率因子;
Ea=活化能;
R=气体常数(1.987cal.℃-1mol-1
T=绝对温度
公式(23)表明,以1gk-T作图时可得出直线,直线的斜率为—Ea/2.303R,截距为lgA。
见图11-8.这一图形称为Arrhenius图。
图上得出直线关系后,根据直线的斜率可以求出活化能。
活化能的大小表示降解过程中,药物降解所需要的热能的大小。
活化能越大,表示该药物受温度的影响而导致的降解越小。
Aprhenius图的直线除可求出活化能以外,如将直线外推后,可以求出直线的截距,从而求得频率因子A,以及低温(如室温)和其他指定温度下的降解速度常数,进而应用上式求出在25°
时降解10%所需时间t。
得出:
制剂中药物的降解反应,其活化能一般为10一30千卡/克分子(Kcal/moI)。
活化能在这一范围之内,当升高温度时,反应速度适度增加,适用于借升高温度进行加速试验。
因为温度T在Arrhenius方程的指数项上,所以温度的变化对于降解速度的影响十分显著。
Arrhenius定律中的活化能亦在指数顶上,且为负值,因而活化能越大,降解速度越小,反之,则降解速度越大。
1gk-1/T的图形中可以看出,活化能越大,则直线斜率越大,直线斜率越大,说明在温度升高时,对降解速度的影响也较大。
如果直线斜率小,即E0值小,那么升高温度,K值增加就不明显。
例如扩散过程或光解反应其活化能一般在2—3KcaI/mol,在活化能低于10千卡/克分子以下时,温度变化对这些反应的影响很小,故用加热方法进行加速试验就没有实际意义。
某些多羟基化台物的热解反应,其活化能常高至50一70千卡/克分子,细微的温度变化对这类药物的降解速度可引起急剧变化,因此这种反应也不适合用升温进行加速试验。
在应用Arrhenius方程时,在反应的温度下,反应机理必须不变,即E0与温度无关。
因此有很多情况下不能应用Arrhenius方程,例如
(1)在高温时,制剂或容器中的水分蒸发或重新分配,这时,制剂中水分的量与温度有关;
(2)超过某温度以上时,可能同时出现其他降解途径,(3)在降解过程中,参加反应的组分与温度有关,(4)某些制剂,如乳膏剂、软膏、乳剂等在升温后可能改变物理状态,因而影响到反应机理。
二、PH
pH对制剂稳定性的影响十分显著,特别对液体型制剂,各国药典对这类制剂多另定有pH值为检查的法定项目之一。
(一)非解离型的药物
非解离型药物的专属酸、碱催化降解途径有三,(1)专属酸催化;
(2)未解离的水分子的直接催化;
(3)专属碱催化。
因而其降解速度可写成:
(二)解离型药物
当药物是一元酸或一元碱,药物解离后以HA表示分子型药物,A表示离子型药物,同样可写出速度常数,k表观的方程如下:
其中ka为[H+]对HA的催化系数,k2为H2O对HA的催化系数,k3为[OH—]对HA的催化系数,k4为[H+]对A的催化系数,k5为H20对A的催化系数,k6为[OH—]对A的催化系数,Ka为酸解离常数。
pH对药物降解的影响比较复杂,其图形可有多种常见的有如下几种类型,
三、溶剂
溶剂对制剂稳定性的影响十分复杂,它不象温度的影响能够得出普通规律。
大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用,能使降解反应中的活化能、频率因子改变,从而在不同溶剂中降解速度发生了变化。
(一)介电解数
介电常数的大小能影响离子与离子间的引力,从而影响降解速度。
大多数降解反应属于离子反应,因而溶剂的介电常数对制剂的稳定性有显著的影响。
(二)极性溶剂极性对稳定性的影响以下例说明:
∆SA+∆SB-∆δ+)
极性溶剂与极性大的反应物,易于溶剂化,溶剂化后则放热,由于放热使反应物的能量减小,因而反应物要达到活化态,就需要较大的活化能,所以致使分解速度减慢。
相反当生成物的极性大于反应物的极性时,则极性溶剂会加速反应。
在这种情况下,如果加入有机溶剂,降低溶剂的极性,结果就有利于降低分解速度,所以对于这类降解反应就应选用有机溶剂代替部分水做溶媒。
相反,如果活化络合物或产物的极性小于反应物时,则极性溶剂就能降低反应速度。
四、离子强度
在离子反应中,可因为一些中性介质组份如NaCl存在的浓度不同而使降解速度改变,这种现象属于离子强度的影响。
又称一级盐效应,或原盐效应。
Brosted-Bjerrum方程描述了25℃时离子强度对药物降解速度影响的关系式:
LgK=lgK0+1.018ZAZB
五、水分
这里讨论水分的影响主要针对固体制剂而言。
对于一些化学稳定性差的药物,由于在固体表面吸附了一层液膜,这一层液膜的存在,使固体药物产生了降解反应。
例如,青霉素盐类粉针剂,维生素C片,乙酰水杨酸片等
药物相互作用
第三节药物制剂的水解途径与稳定方法
制剂中所含药物的化学降解途径有水解、氧化、异构化、脱羧、分子重排等
一、水解和延缓水解的方法
(一)酯类药物
1.普鲁卡因普鲁卡因水解速度较慢。
在碱性条件下水解后生成对氦基苯甲酸和二乙胺基乙醇,即失去药效。
在偏酸性条件下较稳定。
在pH3.4—3.6时最稳定。
pH二乙胺基乙醇,即失去药效。
pH4.3—4.35的普鲁卡因注射液,经七年留样观察后,测定含量(在自然条件下贮存>只下降2.2%。
按照加速试验法,在20°
pH4.5,七年含量下降为2.9%。
当pH过高时不仅使水解速度加快,且促使对氢基苯甲酸进一步氧化,变为黄色。
2.乙酰水杨酸
属于芳香酯类,很易受专属酸、破催化水解。
极少量水份或碱性物质即可促使水解反应进行。
其水溶液在不同pH下的缓冲液中降解为假一级反应。
其降解过程如
3.毛果云香碱毛果云香碱具有内酯结构,其水溶液的水解,亦受H’,0H—催
化,其中包括有开环和平衡过程。
毛果云香碱的水解过程如下:
(三)酰胺类药物
酰胺类药物的水解情况与酯类相似。
但一般来说,酞胺的稳定性较酯类为好。
1.青霉素类药物这类药物分子结构中的卜内酰胺环是四节环,分子内部存在张力,在H’和OH—影响下,易于开环而失效。
以青霉素G为例,其降解过程如下:
2
2.巴比妥类巴比妥类是六节环的酰胺类药物,相比之下不易水解。
由于溶解度小,故常用其钠盐制备注射浓,但由于分子结构中的亚酰胺基的酸性比磺酸还弱,故其钠盐的水溶液可与空气中的C02作用生成巴比妥酸的沉淀在制成粉针时,亦要用无CO2的注射用水溶解。
其钠盐的水溶液(淄封于安氟中,无C02),在室温贮藏较久或加温时间较长,使会分解。
pH较高时,分解速度显著增加,其降解过程如下:
苯巴比妥钠(10%)水溶液在室温下贮存(安朗中)有效期为47天,用80%丙二醇为溶剂制成水溶液有效期可达三年;
60%有效期为一年
1.氯霉素
4.氰氯噻嗪
(二)延缓水解的方法
1.调节pH
2.适当控制水含量
3.控制温度
4.降低药物的溶解度
5.制成固体制剂
二,氧化和延缓氧化的方法
1.酚类药物
2.维生素C
3.维生素A
4.芳胺类药物
SA经氧化后生成有色溶液,反应十分复杂,尚未完全清楚。
上面所表示的是一个简单的过程
(一)影响氧化的因素和
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- 药物制剂 稳定性