抗惊厥药物在疼痛治疗中的应用Word文档下载推荐.docx

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在神经源性疼痛模型中，初级传入神经元和传导神经元对钠通道阻断剂的易感性已被公认，这与癫痫模型相类似。

在所有的神经细胞中都能发现有钠通道的存在，其主要与神经冲动的传导有关。

现已研究发现钠通道至少有9个亚型，可被分为TTX敏感型和TTX拮抗型两类。

在癫痫模型中，抗惊厥药物在初级及传导神经元中能发挥钠通道阻断的作用，并能充当細胞膜稳定剂，改变神经细胞放电的阈值。

PN3，一种TTX拮抗型钠通道亚型，存在于脊髓的背根神经节，在疼痛的传导中有特殊的重要功能。

除了钠通道的改变，钙离子通道、GABA受体、P物质和NMDA系统都能部分地解释许多抗惊厥药物的作用机制。

有这许多类似的机制，抗惊厥药物能被用来治疗神经源性疼痛就毫不奇怪了。

具备了这种知识，一些更新的、更高效的且副反应更少的抗惊厥类药物正在被临床验证，以便用于治疗各类神经源性疼痛。

遗憾的是，现在还缺少好的临床对照试验来证实这些新的抗惊厥类药物用于治疗神经源性疼痛的疗效，因此可能让目前这些新药的临床应用得不到良好结果。

神经源性疼痛治疗药物的随机对照试验的困难在于神经源性疼痛不是单纯的一个疾病，而是一系列疾病的临床表现，因此，这些药物的随机对照实验主要集中在那些病因或临床表现已经明确的神经病理性紊乱的临床疾病，如三叉神经痛、疱疹后神经痛及糖尿病性神经病变。

虽然抗惊厥药具有止痛作用，但它们与大多数其他传统的止痛药如阿片类药物和非甾体类抗炎镇痛药不同，抗惊厥药在临床治疗效果上是一样的，都能减少癫痫发作和神经性疼痛，但它们的作用机制却各自不同。

而所有的阿片类药则一致地作用于阿片类受体，非甾体类镇痛药都作用于环氧化酶。

理解这些药物的不同作用方式具有重要的临床意义：

对一个患者用哪种抗惊厥药主要是凭经验，当遭遇治疗失败时，就有充足的理由更换另外一种抗惊厥药，因为不同的抗惊厥药的作用靶点是不同的受体或神经递质。

多种抗惊厥药物使用的可能性能得到抗癫痫的治疗经验的支持，因为在治疗癫痫的过程中，不同抗惊厥药物的转换或复合应用是目前的通用作法。

当一种抗惊厥药物不能控制癫痫发作时，另外一种抗惊厥药物或复合两到三种不同的抗惊厥药物通常能达到治疗效果，这在一定程度上解释了为什么能有那么多抗惊厥药物在临床上使用。

虽然抗惊厥药物经常被应用于神经病理性疼痛以及有时也在其他情况的疼痛，但它们的作用机制始终还不是很清楚。

尽管它们确实都能发挥抗癫痫的作用，但不同的抗惊厥药物仍可能有不同的作用机制，因此可以预料，每个药物在不同的神经病理性疼痛中有着各种不同的功效。

另一方面，由于病理性神经痛的复杂性，一种抗惊厥药物不可能对所有的病理性神经痛都有效，即使对于具有相同疼痛症状的不同患者，药物效果也不一致。

目前对于这些抗惊厥药物我们还没有明确它们的适应证，我们不清楚在某种疼痛状况下哪种抗惊厥药最有疗效，也不清楚哪种抗惊厥药对神经病理性疼痛的主要症状和体征能产生最深远的治疗效果。

抗惊厥药物对射击痛最有效的看法仅是一个没有对照的判断，这听上去可能会让人灰心，但从另一个角度来看，这却为临床医师应用药理学专业知识提供可能。

另外，神经病理症状包含了各种不同病因导致的病症，但在临床表现上却是相似的。

当医师面对慢性疼痛时，他应该认识到这种正在经历的伤害感受性疼痛可能混杂了中枢和外周神经致敏现象，同时在很多疼痛障碍时可能有复合的疼痛维持机制，使用抗惊厥药可能仅是对部分患者有益，因此抗惊厥药只是作为整体治疗的一个组成部分，而不能作为单一的治疗方案。

另外一个事实临床医师必须牢记，正如同抗惊厥药只是控制癫痫一样，抗惊厥药也只能缓解疼痛而不是根治疼痛，使用抗惊厥药治疗神经性疼痛可能需要很长时间（数月、数年甚至是终生）。

以本人的经验，在中国必须长期服用药物来控制疼痛的观念很难被患者接受。

以下将介绍的抗惊厥类药物都是那些在临床疼痛治疗中被证明有明确效果的或至少是有治疗前景的药物，不会讨论那些仍处于实验发展阶段的药物。

因为篇幅的限制，我们有意省略了每个药物的实验数据，只是将这些药物在镇痛效果方面的临床数据提供给大家，把重点放在这些药物的临床应用上。

第一节卡马西平

卡马西平（得理多，carbamazepine）是一种三环类抗抑郁剂的亚氨芪类化学衍生物，它能降低钠和钾通道的传导，它对神经性疼痛的主要作用机制是阻断电压依赖性钠通道。

由于离子导电的阻断具有频率依赖的特点，卡马西平能抑制A-δ及C纤维的自发放电，及抑制神经细胞的过度兴奋状况但不影響运动及感觉神经的正常传导。

另外，体外研究还发现，卡马西平还能阻断中枢神经系统腺嘌呤核苷受体A1及A2的活性。

卡马西平口服给药后通常经4～8小时后达到血药峰浓度，半衰期为10～20小时，生物利用度大约75%～85%，血浆蛋白结合率约为75%，但随血浆α-L酸糖蛋白浓度而变化。

卡马西平的生物转换有40%是经环氧化作用实现，25%经羟基化作用，15%经糖脂化作用，5%经硫化作用，卡马西平通过细胞色素p4503A4以自身诱导方式进行代谢（卡马西平在多次重复给药后会诱发自身代谢），这种自身诱导作用能增加清除率，缩短半衰期及降低血浆浓度。

卡马西平能和多种药物尤其是其他抗惊厥药发生药物反应。

已有3个随机、双盲、交叉设计试验公开发表证实，用于治疗三叉神经痛时卡马西平要明显优于安慰剂。

大量的非盲试验和病例也都支持卡马西平用于三叉神经痛的有效性。

数据编译的荟萃分析也显示，卡马西平用于治疗三叉神经痛时NNT指数达到2.6。

另有3个双盲试验也將其他药物与卡马西平作了比较，Vilming等人在一项为期3周的试验中发现，卡马西平的疗效要优于α-2受体激动剂替扎尼定。

Lindstrom和Lindblom在一项为期4周的试验中也报道，卡马西平在镇痛方面能和抗心律失常药妥卡尼产生同样的效果。

在由Lechin等人实施的一项59例患者参与的试验中还发现，卡马西平的疗效要差于抗精神病药匹莫齐特，但匹莫齐特却有高达83%的令人难以接受的副作用。

两项随机、双盲、交叉试验也证实，用于治疗糖尿病性神经病变时卡马西平明显优于安慰剂。

另一项随机、双盲试验还把卡马西平与去甲替林复合氟奋乃静作了对比，研究发现，两种疗法在治疗糖尿病性神经痛都有显著的疗效，但两种疗法之间比较无差异。

荟萃分析也显示，卡马西平用于治疗糖尿病性神经病变时NNT指数达到3.3。

令人奇怪的是，很少有关于卡马西平来治疗疱疹后神经痛的试验。

在一项有29位病例的开放试验中，Gerson等人发现卡马西平复合抗抑郁药氯丙咪嗪用来治疗疱疹后神经痛的效果要优于经皮神经电刺激。

有试验表明，卡马西平用来治疗脑卒中后中枢痛的效果并不比安慰剂强。

还有一些卡马西平治疗其他各种类型疼痛的病例报告，但结论还有待于大规模的对照试验来证实。

70%的患者在服用卡马西平后会发生一些副反应，最常见的这些副作用包括：

嗜睡、头晕和共济失调，然而这仅是造成约7%的患者退出治疗。

因此，我们建议要逐步滴定药物的剂量，以便将副作用降到最低。

皮疹有时也可能发生，严重者如Steven-Johnson综合征，但这相当少见。

值得关注的是血液学方面的副作用，如粒白细胞缺乏症和再生障碍性贫血，但发生的几率也相当罕见（1：

15000暴露剂量）。

作者通常的经验是建议长期服用卡马西平的患者每隔6个月做1次血液方面检查。

卡马西平的初始剂量通常是100mg，tid（每日300mg），然后根据治疗效果，每周增加100mg来逐步滴定剂量，直至300mg，tid（每日900mg），建议每日不超过1200mg。

总之，卡马西平用于治疗三叉神经痛的NNT指数为2.6，治疗糖尿病性神经痛的NNT指数为3.3，它们的疗效是已被确认的，但用于其他类型的神经源性疼痛还有待于证实。

第二节奥卡西平

奥卡西平（确乐多，oxcarbazepine）是卡马西平的衍生物，其酮基位于第10个碳原子，血浆蛋白的结合率为50%。

奥卡西平主要是通过阻断电压依赖性钠通道，从而稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递。

还有证据表明，奥卡西平还能通过阻断N型钙通道而起作用。

奥卡西平首选转换为其活性代谢产物10－羟基奥卡西平，其半衰期为8～10小时，大部分羟基奥卡西平以原型经尿液排出，在肝脏以糖脂化作用代谢，不存在自身诱导作用。

与卡马西平相比，奥卡西平有更少的药物间相互作用，较少的蛋白结合，药动学有更好的线性关系。

一些开放试验已证实，奥卡西平对三叉神经痛的治疗有效，这个结论也被后来一些用奥卡西平与卡马西平作的双盲对照试验得出的结论所支持。

Lindstrom在一项随机、双盲、交叉试验中，使用奥卡西平900～2100mg/d与卡马西平400～1200mg/d进行对比用于治疗三叉神经痛，结果发现了两种药物有相同的治疗效果。

Beydoun等人在一项多中心、双盲、随机试验中，对比了奥卡西平与卡马西平用于治疗三叉神经痛的疗效及药物耐受性，结果发现使用奥卡西平的疗效与卡马西平相似，但却具有更少的副作用，如头晕、疲乏和共济失调等，因此有更高的耐受性（62%的患者表示接受奥卡西平而只有48%患者接受卡马西平）。

奥卡西平对比卡马西平还具有以下优点：

①奥卡西平由于化学结构上的原因，它与卡马西平和苯妥英钠相比，更少的患者（几乎是罕见的）会发生皮疹或是过敏反应；

②奥卡西平不会伴随有严重的血液和肝脏方面的特异质反应，因此在患者的使用过程中，不需常规监测血液及肝功能；

③奥卡西平具有可预测的线性药动学和极少的药物间相互反应，因此它可充许每天两次的给药方案以及与其他药物复合的联合治疗；

④奥卡西平不会自动诱导自身代谢，因此在滴定和调整药物剂量时比较简便。

奥卡西平还因为具有更少的副作用，因此它被建议为除了卡马西平之外能治疗三叉神经痛的一个可供选择。

一些专家认为，如果不是出于经济上的考虑，奥卡西平是一个能治疗三叉神经痛而且疗效要优于卡马西平的一线用药。

Beydoun等人在一项开放的、为期9周、共有30位糖尿病性神经痛患者参与的试验中证实，奥卡西平在平均剂量814mg/d（150～1200mg/d）时能显著改善疼痛评分（视觉模拟评分VAS），从基础值66.3降到了治疗结束时的34.3，同时，麦吉尔疼痛评分（McGill）和SF－36生活质量评分也有显著改善。

Dogra等人在随后的一项为期16周，共146位糖尿病性神经病变患者参与的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中报道，与安慰剂组对比，奥卡西平治疗组患者的VAS评分有显著降低（p<

0.01），大多数患者反映在治疗末期疼痛的缓解超过50%以上，NNT治疗指数达到了6.0，这项研究最后还指出，治疗糖尿病性神经痛时，单纯使用奥卡西平能产生有意义的临床治疗效果。

奥卡西平还能用来治疗疱疹后神经痛。

在一项开放试验中，共有24例对治疗剂量的加巴喷丁和卡马西平无效的难治性疱疹后神经痛患者參与，Criscuolo等人在该研究中指出，每日900mg维持剂量的奥卡西平能显著降低VAS评分，平均可减少5