肿瘤基因检测的解读流程Word格式.docx
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肿瘤基因检测的解读流程Word格式.docx
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变异在染色体上的停止地位
Ref:
参考基因组的序列
Alt:
检测样本基因组的序列
Func.refGene:
变异所处参考基因的功效区(exonic,intronic,UTR3,UTR5,splicing,upstream,downstream,intergenic)(此处的exonic特指外显子编码氨基酸区,不包含外显子的UTR区)
Gene.refGene:
变异所处参考基因名称(假如是基因间,则是两侧的基因)
GeneDetail.refGene:
非外显子区处于特定转录本中的具体地位(假如是基因间,则是距离两侧的基因的距离)
ExonicFunc.refGene:
外显子区的变异类型(frameshiftinsertion,frameshiftdeletion,stopgain,stoploss,nonframeshiftinsertion,nonframeshiftdeletion,synonymousSNV,nonsynonymousSNV),假如这一栏是一个“.”的话,就解释该变异不在外显子区
AAChange.refGene:
氨基酸程度的转变(同一个基因可能具有多个转录本,氨基酸转变的地位在不合的转录本中有可能不一样)
经注释后的vcf文件还会包含如下信息:
CLINSIG:
该变异在ClinVar数据库中的临床意义(Benign,Likelybenign,Uncertainsignificance,Likelypathogenic,Pathogenic,Drug-response)
CLINDBN:
该变异所引起的疾病名称
CLINACC:
该变异的登记号和版本号(VariantAccessionandVersions)
CLINSDB:
该变异所引起疾病地点数据库名称
该变异所引起疾病地点数据库中的ID
PopFreqMax:
该变异人群中的最大等位基因频率
1000_All:
该变异在千人基因组筹划数据库中的人群等位基因频率
1000_AFR:
该变异在千人基因组筹划数据库中非洲人群的等位基因频率
1000_AMR:
该变异在千人基因组筹划数据库中美国人群的等位基因频率
1000_EAS:
该变异在千人基因组筹划数据库中东亚人群的等位基因频率
1000_EUR:
该变异在千人基因组筹划数据库中欧洲人群的等位基因频率
1000_SAS:
该变异在千人基因组筹划数据库中南亚人群的等位基因频率
Snp138:
该变异在dbSNP数据库中的ID
Cosmic70:
该变异在癌症体细胞突变数据库COSMIC中的ID
ESP6500siv2_ALL:
该变异在美国国度心肺血液研讨所的ESP6500数据库中的人群等位基因频率
ESP6500siv2_AA:
该变异在美国国度心肺血液研讨所的ESP6500数据库中的非洲裔人群等位基因频率
ESP6500siv2_EA:
该变异在美国国度心肺血液研讨所的ESP6500数据库中的欧洲裔人群等位基因频率
ExAC_All:
该变异在ExAC数据库中的人群等位基因频率
ExAC_AFR:
该变异在ExAC数据库中非洲人群的等位基因频率
ExAC_AMR:
该变异在ExAC数据库中美国人群的等位基因频率
ExAC_EAS:
该变异在ExAC数据库中东亚人群的等位基因频率
ExAC_FIN:
该变异在ExAC数据库中芬兰人群的等位基因频率
ExAC_NFE:
该变异在ExAC数据库中非芬兰欧洲人群的等位基因频率
ExAC_OTH:
该变异在ExAC数据库中除已指定人群之外的人群等位基因频率
ExAC_SAS:
该变异在ExAC数据库中南亚人群的等位基因频率
CG46:
该变异在CG46数据库中的人群等位基因频率.CG46是由CompleteGenomics(BGI)公司对46个样本的全基因组测序而树立的数据库,截止2017年,他们已经对超出20000个样本进行了全基因组测序和剖析.
ICGC_Id:
国际癌症基因协作组中各研讨的ID
Nci60:
该变异在nci60数据库中的等位基因频率.Nci60是被普遍用于药物筛选的人类60种肿瘤细胞系组合,已经进行了全外测序.跟着研讨的提高,美国癌症研讨所NCI在2016年宣告NCI-60细胞系“退休”,PDX新模子“上任”.
Interpro_domain:
InterPro算法猜测的突变所处的保守构造域(http:
//www.ebi.ac.uk/interpro/)
dbscSNV_ADA_SCORE:
基于adaptiveboosting猜测变异对剪接位点转变的可能性
dbscSNV_RF_SCORE:
基于RandomForest猜测变异对剪接位点转变的可能性.得分代表剪接影响的可能性大小,假如dbscSNV_ADA_SCORE和dbscSNV_RF_SCORE得分均小于0.6,则对剪接位点没有影响(PMID:
28132688).
Omim_phenotype:
在OMIM数据库中该基因(不是该变异)对应的表型
QUAL:
测序质量分数,盘算办法为Q=-10log10(e),可权衡碱基未准确检出的概率.
FILTER:
对变异位点做进一步的过滤.无论你用什么办法对变异位点进行过滤,过滤完了之后,在FILTER一栏都邑留下过滤记录,假如是经由过程了过滤尺度,那么这些经由过程尺度的好的变异位点的FILTER一栏就会注释一个PASS,假如没有经由过程过滤,就会在FILTER这一栏提醒除了PASS的其他信息(otherFILTERflag).假如这一栏是一个“.”的话,就解释没有进行过任何过滤
INFO&
FORMAT:
该栏数据构造GT:
AD:
AF:
ALT_F1R2:
ALT_F2R1:
FOXOG:
QSS:
REF_F1R2:
REF_F2R1.GT:
基因型,对于一个二倍体生物,0暗示跟REF一样,1暗示暗示跟Alt一样;
2暗示第二个Alt;
AD:
对应两个以逗号离隔的值,这两个值分离暗示笼罩到REF和Alt碱基的reads数,相当于支撑REF和支撑Alt的测序深度;
AF:
支撑Alt的测序深度占总测序深度的比例,即等位基因品貌
NORMAL:
与肿瘤组织对应的正常组织中的信息,一般经由过程外周血测序获得
TUMOR:
肿瘤组织中的信息
此外还可能包含各类算法对非同义突变保守性猜测值,这些算法包含SIFTprediction(T:
tolerated;
D:
deleterious),PolyPhenHumanDivprediction(D:
Probablydamaging,P:
possiblydamaging;
B:
benign).LTR.MutTaster.MutationAssessor.FATHMM.CADD.GERP++等等.
2.剖析发掘数据
对全外显子检测(或者属于较大pannel范畴的情形也可以),可以进行肿瘤突变负荷(Tumormutationburden)盘算.临床研讨标明,运用PD1/PD-L1克制剂等免疫治疗药物时,具有较高突变负荷的患者具有较好的客不雅缓解率(ORR).较长的无进展生计期(PFS),同时中断临床疗效(DCB)也更佳.然而,因为今朝没有同一的肿瘤突变负荷盘算办法,在做纵向比较时需谨严.该剖析运用的盘算办法为,肿瘤组织中突变品貌大于等于5%,正常组织中突变品貌小于等于1%,ExonicFunc.refGene一栏去除“.”.synonymousSNV.unknown标签的数据,PopFreqMax一栏去除人群等位基因频率大于0.1%的数据(留意保存“.”).此外,免疫治疗相干的一些基因突变(如EGFR.干扰素旌旗灯号通路的JAK.B2M等)值得存眷.
对全外显子检测,可以或许发明大量的体细胞突变.有的突变是致病性的称为为驱动突变或司机突变(与之对应的称为乘客突变或继发性突变),这些突变或导致DNA修复缺点,或导致细胞不受调控的增殖发展,或导致细胞不克不及正常凋亡,或导致细胞侵袭性加强,或导致免疫逃逸.因而从大量的体细胞突变中剖断肿瘤的驱动基因突变既是基因检测的重要目标之一,同时也是一项艰苦的工作.一般来说一个肿瘤的产生其驱动基因突变的数量为0-8个,且他们不会散布于同一个症结的肿瘤相干旌旗灯号通路中(比方BRAF和KRAS,比方APC和CTNNB1)或并行的两个重要旌旗灯号通路中(比方PIK3CA和KRAS).一般来说原癌具有较为显著突变热门集合偏向(比方KRAS和PIK3CA),而抑癌基因的突变位点较为疏散(比方RB1和VHL).
对全外显子检测今朝已经在肿瘤中得到较为普遍的运用,若何高效查找驱动基因突变急需指点和规范化的文件,但因为肿瘤细胞突变多为体细胞突变,遗传性突变范畴的规范化文件(后面会具体讲)难以照搬运用.因为体细胞突变的意义和遗传性突变的意义比方致病性突变如许的描写有所不合,比方我们可以采取响应药物的突变(responsive).耐药突变(resistant).驱动性突变(driver).继发性突变(passenger)来描写突变的意义.值得光荣的是,2017年伊始,分子病理协会(AssociationforMolecularPathology,AMP).美国临床肿瘤协会(AmericanSocietyofClinicalOncology)和美国病理学家联盟(CollegeofAmericanPathologists)对高通量测序在肿瘤诊疗范畴的运用从突变记录(HGVS).注释解读.陈述进行了指点和规范(PMID:
27993330).该指点规范中对参考序列数据库(如NCBI).人群基因频率数据库(如1000G.ExAC).肿瘤数据库(如COSMIC.ICGC).疾病数据库(如HGMD.ClinVar).猜测软件(如PolyPhen2.HumanSplicingFinder)的运用和留意事项给出了看法.该规范还推举对肿瘤细胞的体细胞变异划分为四个级别:
具有肯定性临床意义的突变(variantswithstrongclinicalsignificance,LevelA和LevelB).可能具有临床意义的突变(variantswithpotentialclinicalsignificance,LevelC和LevelD).临床意义不明的突变(variantsofunknownclinicalsignificance).良性或可能良性的突变(variantsdeemedbenignorlikelybenign),并具体阐
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