细胞代谢中的自噬途径与外泌体细胞生物学论文生物学论文.docx
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细胞代谢中的自噬途径与外泌体细胞生物学论文生物学论文
细胞代谢中的自噬途径与外泌体-细胞生物学论文-生物学论文
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摘要:
在真核生物中,细胞可以通过自噬(autophagy)和外泌体(exosome)的分泌两种方式来对外界刺激做出应答从而维持细胞内稳态。
自噬是溶酶体依赖性细胞组分降解的过程,其能被氧化应激、饥饿或蛋白质聚集等因素导发生。
除了自噬途径,细胞还可以通过分泌外泌体来调节细胞的生命活动,新的研究表明自噬与外泌体发生有同样的分子机理。
本文综述了自噬与外泌体发生的过程以及两者之间的联系。
关键词:
自噬;外泌体;内涵体;自噬内涵体;溶酶体;
Abstract:
Eukaryotecellscanrespondtoextracellularstimuliviaautophagyandexosomesecretiontomaintainintracellularhomeostasis.Autophagyisaprocessofintracellularcomponentsdegradationvialysosomal-dependentpathway,whichcanbeinducedbyoxidativestress,starvationandproteinaggregation.Inadditiontoautophagy,cellscanregulatecellularmetabolismbysecretingexosomes.Recentstudiesshowthatautophagysharecommonmolecularmechanismwithexosomebiogenesis.Thisreviewsummarizedtheprocessesofautophagyandexosomebiogenesis,andtheinteractionbetweenthem.
Keyword:
autophagy;exosome;endosome;amphisome;lysosome;
内膜系统是指在结构、功能,甚至生物发生方面彼此相关的、由单层膜包被的细胞器或细胞结构,主要包括内质网(endoplasmicreticulum,ER)、高尔基体、溶酶体、内涵体和分泌囊泡。
该系统参与了许多细胞生命活动,如胞吞作用、胞吐作用和信号转导。
这些脂质膜在结构和功能上相关联,其形式多样,彼此融合或分离,不断更新膜的组分。
自噬与外泌体在细胞代谢中起着重要的作用。
自噬是真核细胞中广泛存在的细胞内降解途径,自噬小体中含有蛋白质、受损的细胞器和侵入性病原体等,内容物会被转运至溶酶体并被溶酶体酸性水解酶降解。
降解产物被释放到细胞质中循环利用,以满足细胞自身代谢的需求或使某些细胞器得到更新[1]。
外泌体发生则是囊泡形成和释放的过程,从胞吞作用到内涵体的形成,再通过与质膜融合释放到胞外环境[2]。
它们的携带成分复杂,有蛋白质、脂质、核酸等,常参与细胞之间组分或信号的交流。
自噬内涵体(amphisome)是一中间产物,是自噬与外泌体发生的连接点,两条途径共享这一中间细胞器,探索其间的相互作用关系显得尤为重要。
其相互作用关系有望成为疾病诊断和治疗的新靶点,或者作为临床治疗药物的天然载体。
因此,充分了解自噬途径与外泌体发生对改善人类健康有着非常重要的意义。
1、自噬概述
自噬是广泛存在于几乎所有真核生物中的一种降解机制。
在细胞质中,一些大分子或细胞器被双层膜包裹形成囊泡,被称为自噬体。
包被膜起始由粗面ER[3]上无核糖体附着区域脱落,最终与溶酶体融合形成自噬溶酶体,使内容物降解,以维持细胞正常的生命活动[4]。
当细胞面临饥饿、缺氧或生长因子缺乏时,细胞可以通过自噬循环利用糖、脂质和氨基酸来促进细胞存活[5]。
自噬可以分为三种类型:
微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)。
微自噬通过直接的溶酶体膜内陷促使蛋白质降解;巨自噬(本文中所说的自噬)是自噬的一种,这归因于其易于区分的形态学特征;CMA直接通过溶酶体膜转运靶蛋白进行降解,其显着特征是底物转运至溶酶体不涉及囊泡和膜内陷[6]。
1.1、自噬的机理与调节过程
Glick等[7]提出自噬是一种自我吞噬过程,是多余或异常细胞成分的降解途径之一。
他们发现在注射胰高血糖素的大鼠肝脏细胞中,线粒体和细胞质中其他组分可以在溶酶体中降解。
现今,在真核生物的进化中,30多个高度保守同源的自噬相关基因(autophagy-relatedgene,ATG)已经被鉴定,它们参与了自噬的一系列过程[8]。
自噬可以由营养缺乏、生长因子缺乏或活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)发,这是蛋白质和细胞器(包括ER、线粒体、细胞核和核糖体)更新和再循环的主要途径[9]。
因此,自噬可以看作是细胞的回收工厂,通过ATP的生成和营养物质的循环来提高能量利用率,从而促进细胞的存活[10]。
自噬体是由ER和/或内涵体的脂质双分子层起始发生,而后成核并延伸[11]。
在哺乳动物中,自噬体的具体装配起始位点(assemblysiteofphagophore,PAS)仍有待研究[12]。
营养缺乏是自噬最常见的关键调节因素,其通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路进行调节。
自噬起始UNC51样激酶1(UNC51-likekinase1,ULK1)是哺乳动物中ATG1的同源物,而ATG1对成熟网织红细胞的自噬非常重要。
当ULK1被磷酸化或富余的营养与生长因子促使mTOR复合体1(mTORcomplex1,mTORC1)抑制ULK1活性时,则会抑制自噬[13]。
ULK复合物由ULK1(或ULK2)、ATG13、黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)家族相互作用蛋白FIP200(FAKfamilyinteractingproteinof200kDa)和ATG101构成[14]。
起始新生的自噬体成核是由募集III类肌醇磷脂-3-激酶(phosphoinositide3kinase,PI3K)复合物开始的,之后PI3K复合物被组装到囊泡蛋白分选34(vacuolarproteinsorting34,VPS34)及其偶联亚基VPS15、ATG14L和Beclin-1上[15]。
细胞中有两种泛素样结合系统(ATG5-ATG12和ATG7-ATG3复合物)能够在自噬体膜的延伸中使ATG8与磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)共价结合[16]。
随后,成形的自噬体与溶酶体融合,最终形成自噬溶酶体,其中组分被酸性水解酶水解,从而使物质得以循环利用[17]。
1.2、分泌型自噬
与常规的自噬相比,自噬途径涉及到细胞质成分分泌的,被称为分泌型自噬,这与从ER到高尔基复合体再到质膜的普通分泌途径不同[18]。
如细胞因子白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)是一种哺乳动物细胞促炎症细胞因子,其前体在细胞质中缺乏氨基酸信号序列,可以被炎性小体激活[19]。
当IL-1分泌时,它与自噬体相互作用,被与R-SNARESec22b相互作用的特异性受体TRIM16识别,随后被转运到LC3-II+膜中,IL-1位于双膜结构的膜间隙,最终与质膜融合得到释放[20]。
其能性多泡体(multivesicularbodies,MVBs)对于自噬依赖性的IL-1分泌是必需的。
这一过程被称为分泌自噬,是由Ponpuak等[18]首次观察发现到的。
总的来说,自噬在调节常规和非常规的物质分泌中起着重要作用,在执行细胞功能以及参与细胞之间的通信中扮演着重要角色。
2、外泌体
外泌体是纳米级小囊泡,它可以将核酸和蛋白质等物质转运至受体细胞。
几乎所有类型的细胞都可以分泌外泌体,可以在体液中检测到。
细胞通过外泌体可以去除细胞内有害物质或将细胞信息传递给其他细胞[21]。
来源于质膜或高尔基体的小泡可以与早期内涵体融合,然后开始分选并转运至细胞外基质[22]。
期间,早期内涵体经历一系列的生理过程,包括内陷、出芽和积聚管腔内囊泡(intraluminalvesicles,ILVs),最后成熟形成晚期内涵体,也称为MVB[23],最终与溶酶体融合。
然而,MVB还能够与质膜融合将ILVs释放到细胞外环境,从而产生外泌体。
外泌体一词是由RoseJohnston在1987年提出来的[24,25]。
另外,MVB还可以与自噬小体相互作用形成中间产物,称为自噬内涵体,最终与溶酶体融合[26]。
外泌体是细胞外囊泡(extracellularvesicles,EVs)之一,EV是在进化上保守的、细胞分泌的大家族膜包被小泡,包括凋亡小体(直径大小为500nm~2m)、微泡(100nm~1m)、外泌体(30nm~150nm)甚至更小的囊泡,如微泡体(ectosome)[27,28]。
真正的外泌体除了对直径的要求外,还要有富含一系列通常来自内涵体的分子标记[28],如CD63、CD81、CD9、TSG101和syntenin-1[29]。
有趣的是,在其它EV中也发现有典型的外泌体标记物。
如100Kpellet富含四次跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81),但是CD63和CD9也存在于2Kpellet和10Kpellet中[29]。
2.1、外泌体的发生
外泌体的发生涉及内涵体通路和胞吞作用。
细胞通过胞吞作用形成吞噬泡,其可以与早期内涵体融合,随后该杂合体逐渐成熟形成晚期内涵体[30]。
在这个过程中,分选工作已经开始,内涵体膜向内出芽并断裂,在内部空腔内产生各种ILVs[31]。
在外泌体分子组成数据库中了解到[32]:
外泌体转运需要有MVB相关蛋白、内涵体分选转运复合体(endosomalsortingcomplexesrequiredfortransport,ESCRT)或CD63参与[33]。
ESCRT包含大约30种蛋白质,这些蛋白质组装成四种不同亚型的复合物(ESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II、ESCRT-III)和从酵母到哺乳动物保守的相关复合物(VPS4、VTA1、ALIX)[34]。
ESCRT机制参与决定外泌体的大小、数量和蛋白质组成,还调控神经酰胺参与MVB的形成[35,36]或四次跨膜蛋白(四个跨膜结构域参与MVB形成时组分的募集)CD81、CD9和CD63的募集[37]。
2.2、将货物装入外泌体
外泌体的组分包含蛋白质、脂质和核酸(如DNA、mRNA和一些小非编码RNA等),被认为是非常规的分泌途径[26]。
外泌体内部组分的构成主要取决于细胞的类型,并且还会受到细胞微环境或药物处理的影响。
因此,不同来源的外泌体之间的内容物是有差异的,具体机制仍有待探索[38]。
Syntenin在进化上保守的晚期结构域(latedomain,L-domain)可以帮助蛋白质进入外泌体。
L-domain蛋白是Nedd4家族相互作用蛋白1(Nedd4family-interactingprotein1,Ndfip1),该蛋白质通过主动转运进入由转染细胞和原代神经元分泌的外泌体中。
Ndfip1的表达可以促进三种蛋白质
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