卤代酮的合成060123Word下载.docx
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1.前言
α-卤代酮的合成广泛应用于现代有机合成中,多用于溴的烷基化、合成咪唑及噻唑等杂环类化合物,其合成方法常用直接卤化、经重氮酮制备、经Weinreb酰胺制备、傅克酰基化等方法合成。
2.直接卤化
酮的α-氢易被取代,可以直接合成α-卤代酮。
一般操作是将酮与卤素于醋酸、氯仿、DMF或水中反应。
除卤素外,硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐(C5H5NH.Br3)、三卤化三甲基苄基铵盐等也可以做卤化试剂。
对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时,可以良好产率(80~90%)生成α-卤代酮。
不对称酮卤代,往往生成α-及α’-卤代酮的混合物。
由于酮卤代的决定步骤是酮的烯醇化,因此,易形成烯醇的方向优先卤代。
例2-甲基环己酮与亚硫酰氯作用,多取代的α-氢优先氯代。
若利用双(二甲基乙酰胺基)三溴化氢做溴化剂,可使不对称酮在少取代一边溴代。
若将不对称酮首先转变成为一定构型的烯醇盐,继而卤代,是区域定向卤代的新方法。
另外,甲基酮可用甲基格式试剂与相应的Weinreb酰胺来制备,如下例即是先合成甲基酮,后溴化来合成α-溴代酮的。
合成实例一
Asuspensionofketone2A(700mg,2.17mmol)inaceticacid(15ml)washeatedto70℃,followedbyadditionofbromine(347mg,2.17mmol).Afterthemixturewasstirredat70℃for3h,thesolventwasevaporatedandtheresiduewaspurifiedbycolumnchromatographytogivethecompound2B(591mg,68%).
合成实例二
Bromine(7.99g,50mmol)inCHCl3(20ml)wasaddedinadropwisemannertoastirredsolutionof2,5-dimethoxy-4-bromoacetophenone2C(12.95g,40mmol)inCHCl3(100ml)at5℃.Aftertheadditionwascompleted,thereactionmixturewasallowedtowarmtoroomtemperatureandstirredforanadditional2h.Themixturewaspouredontocrushedice,theorganicportionwasseparatedandwashedwithwater,saturatedNaHCO3solution,andagainwithwater.ThesolutionwasdriedMgSO4,andevaporatedtodrynessunderreducedpressuretogiveacrudeproduct.TheproductwasrecrystallizedfromMeOHtoyield14.70g(87%)ofthedesiredbromoacetophenone2Dasawhitesolid.
合成实例三
Toasolutionof1-(2-aminopyrimidin-4yl)ethanone(412mg,3mmol)inglacialaceticacid(1mL)and48%aq.HBr(0.3mL),bromine(0.153mL)inaceticacid(0.4mL)wasaddedandtheresultingorangesolutionwasstirredatRTfor1.5hours.Afterdilutingwithethylacetate(15mL),theprecipitatewasfilteredandwashedwithethlacetatethusaffordingthetargetcompoundasawhitishsolid(580mg,65%).
合成实例四
Benzyltrimethylammoniumtribromide(4.17g,10.7mmol)wasaddedtoasolutionofCompound2E(4.00g,10.7mmol)inCH2Cl2-MeOH(5:
2,25mL).ThemixturewasstirredatRTfor3h.AtthistimethereactionmixturewasconcentratedinvacuoandH2O(15mL)wasadded.Themixturewasextractedwithdiethylether(3×
20mL).Thecombinedorganicextractswerewashedwithbrine(15mL),driedoverMgSO4,filteredandconcentratedinvacuo.Theresiduewaspurifiedbysilicagelchromatography(hexanes:
EtOAc,3:
1)toaffordtoaffordCompound2F(3.97g,8.8mmol,82%)asathickyellowoil.
3.经重氮酮制备
不对称酮卤代时,有时无法得到单卤代产物。
此时,从酰氯或活泼酯经重氮酮合成α-卤代酮可以顺利得到单卤代产物。
重氮酮常用重氮甲烷的醚溶液加到相应的酰氯或活波酯中制得,也可以用三甲基硅重氮甲烷处理相应的酰氯制得。
重氮酮用相应的卤化氢处理即可高产率得到α-卤代酮。
合成实例一
Toasolutionofcompound3A(0.7g,4.3mmol)inDCM(15ml,2dropsofDMF)wasaddedoxalylchloride(0.55ml,6.47mmol).ThereactionmixturewasstirredatRTfor10min,atrefluxfor1h.Thenthesolventwasremovedinvacuo.TheresiduewasdissolvedinTHF(8ml),thenthemixturewascooledto0℃.Diazomethaneinether(42ml,21mmol)wasthenaddedslowly,thereactionsolutionwasstirredat0℃for1h,followedby2hatRT.Thereactionmixturewascooledto0℃again,and1.2mlof35%ofHBrinaceticacidwasaddedslowly.ThereactionmixturewasstirredatRTovernight.Thereactionsolutionwaspouredintocooledwater,andextractedwithEtOAc.Theorganiclayerwaswashedwithwater,saturatedammoniumchlorideandbrine,driedoversodiumsulfate.Thesolventwasconcentratedunderreducedpressuretoafford1gofα-bromoketone3B(yield80%).
Note:
Preparationofdiazomethane
Areactionanddistillationapparatusisassembledbyconnectinganadditionfunnelandcondensortoa100mllong-neckdistillationflask.Twoinseriesreceivingflasksareconnectedtotheapparatuswiththesecondflaskcontaininganinductiontube.Asolutioncontaining6gpotassiumhydroxidein10mlwater,andasolutioncontaining35mlCarbitol(diethyleneglycolmonoethylether)and10mlofetherareplacedinthedistillationflask.20~30mletherisplacedinthesecondreceivingflaskmakingsuretheinductiontubeisimmersedintotheether.Bothreceivingflasksarecooledto0℃.Asolutioncontainingp-toluenesulfonyl-N-methyl-N-nitosamide(21.5g,0.1mol)in140mletherisplacedintheadditionfunnel.Heatthedistillationflaskto70℃inawarmwaterbath.Astheetherbeginstoboil,startaddingthep-toluenesulfonyl-N-methyl–N-nitrosamidesolutiondropwiseovera20minuteperiod.Swirldistillationflaskfromtimetotime.About3gofdiazomethane(0.07mol)isdissolvedinetherdistillate.Thereagentshouldbeusedatoncewithoutstoringit.
(Trimethylsilyl)-diazomethane(34ml,67mmol,20Msolutioninhexanes)wasaddeddropwisetoasolutionofethylsuccinylchloride(5g,303mmol)inacetonitrile(60ml)overaperiodof30minafterthemixturewasstirredfor2h,hydr
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