药物动力学在新药研发中作用_精品文档PPT课件下载推荐.ppt

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动物选择与注意事项动物选择与注意事项必必须须采采用用成成年年、健健康康动动物物。

给药途径给药途径给给药药途途径径要要选选择择拟拟在在临临床床上上用用的的途途径径（如有特殊情况如有特殊情况,要加以说明）要加以说明）给药剂量给药剂量高剂量：

接近最大耐受剂量高剂量：

接近最大耐受剂量中、小剂量：

动物有效剂量的上、下限中、小剂量：

动物有效剂量的上、下限考察药代过程是否线性考察药代过程是否线性解释药效和毒性解释药效和毒性二二临床前药物动力学研究具体研究项目临床前药物动力学研究具体研究项目血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收单次、多次给药分布分布血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物生物转化药物生物转化药物排泄药物排泄对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.剂剂量量的的选选择择：

在在有有效效安安全全范范围围内内，要要选选择择三三种剂量种剂量2.2.给给药药后后取取血血时时间间应应注注意意到到下下列列三三个个相相的的时时间间点点分分布布,先先做做预预试试,摸摸索索各各自自范范围围。

334血血管管外给药外给药,吸收相、平衡相和消除相。

吸收相、平衡相和消除相。

实验观察期不小于实验观察期不小于33个半衰期个半衰期3.3.口口服服给给药药,一一般般在在给给药药前前禁禁食食1212hh。

研研究究口口服给药服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊不宜选用兔和反刍动物如羊等。

4.4.最最好好从从同同一一动动物物多多次次采采样样,尽尽量量避避免免用用多多只只动物合并样品。

动物合并样品。

药时药时曲线及数据处理曲线及数据处理1.1.要要提提出出描描述述血血-药药时时程程的的数数学学表表达达式式,并并确定其参数确定其参数,对线性房室模型对线性房室模型,一般要提供一般要提供:

静脉注射静脉注射:

T:

T1/21/2、kk、VV、ClCl、AUC.AUC.血管外给药血管外给药:

k:

kaa、TTmaxmax、CCmaxmax、TTl/2l/2、AUCAUC、非非线线性性过过程程:

常常以以Michaelis-MentenMichaelis-Menten式式表表达达,要提供要提供VmVm及及kmkm值值。

2.2.如如用用电电子子计计算算机机处处理理数数据据,应应指指出出所所用用程程序名称。

序名称。

实验报告材料实验报告材料1.1.每每只只动动物物、每每个个时时间间点点的的原原始始数数据据、均值及标准差。

均值及标准差。

2.2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。

程度。

药物的分布药物的分布选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。

选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。

选选择择一一个个剂剂量量（一一般般为为治治疗疗剂剂量量）后后,、至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、体体脂脂、骨骨髓髓肌肌等等组组织织的的分分布布。

特特别别注注意意药药物物在在靶靶器器官官/靶靶组组织织（包包括括药药效效学学与与毒理学毒理学）的分布。

的分布。

取样的代表性。

以以药药-时时曲曲线线作作参参考考,选选2-32-3个个时时间间点点分分别别代代表表分分布布相相（或或吸吸收收相相）、平平衡衡相相和和消消除除相相的的药药物物（分分布布消消除除相相组组织织分分布布必必须须包包括括在在内内）。

每每个个时间点的组织时间点的组织,必须有必须有至少至少55只动物的数据只动物的数据。

药物的分布药物的分布拟拟通通过过改改进进剂剂型型而而增增加加组组织织分分布布的的药药物物，应应该该提提供供改改进进剂剂型型与与原原剂剂型型比比较较的的组组织织分分布布研研究究，以以支支持其立题依据。

持其立题依据。

药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合研研究究药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的方方法法很很多多,如如平平衡衡透透析析法法、超超滤滤法法、超超速速离离心心法法、凝胶过滤法凝胶过滤法等等其其中中以以平平衡衡透透析析法法最最简简单单、经经济济,但但较较费费时时,一一般般约约需需2424hh方方达达平平衡衡,最最好好置置冷室进行冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。

以免药物或蛋白质破坏。

血浆蛋白结合的百分数计算如如按按各各种种透透析析法法进进行行实实验验,应应按按下下式式计计算算药药物物与血浆蛋白结合的百分数。

与血浆蛋白结合的百分数。

结结合合百百分分数数=1-=1-（滤滤出出液液（自自由由形形）浓浓度度/总总浓浓度）度）100100注意事项

（1）

（1）药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合程程度度受受很很多多因因素素影影响响,如如血血浆浆pHpH、血血浆浆浓浓度度、药药物物浓浓度度等等。

血血浆浆pHpH应应固固定定为为7.4,7.4,至至少少选选择择三三个个血血药药浓浓度度（包包括括有有效浓度在内效浓度在内）进行实验。

进行实验。

（2）

（2）必必须须证证明明药药物物与与半半透透膜膜本本身身有有无无结结合合,应应做对照予以校正。

做对照予以校正。

（3）（3）可可被被血血浆浆转转化化的的药药物物,要要加加少少量量酶酶抑抑制制剂剂,以终止其转化。

以终止其转化。

（4）（4）建议进行比较试验建议进行比较试验（5）（5）蛋蛋白白结结合合率率高高于于90%90%以以上上的的药药物物，建建议议开开展体外药物竞争结合试验。

展体外药物竞争结合试验。

药物的代谢药物的代谢转转化化类类型型、代代谢谢途途径径、代代谢谢物物结结构构及及量、代谢酶等量、代谢酶等对药物代谢酶的影响对药物代谢酶的影响应应观观察察药药物物对对细细胞胞色色素素P450P450同同功功酶酶的的诱导或抑制作用诱导或抑制作用应应用用肝肝微微粒粒体体技技术术，了了解解代代谢谢相相互互作作用或种族差异。

用或种族差异。

药物的排泄药物的排泄1.尿和粪的药物排泄试验尿和粪的药物排泄试验2.2.胆汁排泄胆汁排泄:

11、尿和粪的药物排泄试验、尿和粪的药物排泄试验要将动物放入代谢笼内要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。

记录尿体积间隔收集尿或粪全部样品。

记录尿体积,混匀混匀,取一部分样品取一部分样品,测定药物浓度。

尿、测定药物浓度。

尿、粪应每隔一定时间收集粪应每隔一定时间收集11次次,以测定药物以测定药物经此途径排泄的速度经此途径排泄的速度22、胆汁排泄、胆汁排泄一一般般用用大大鼠鼠在在麻麻醉醉下下作作胆胆管管插插管管引引流流;

待待动动物物清清醒醒后后,以以各各种种途途径径给给药药,并并以以合合适适的的时时间间间间隔隔分分段段收收集集胆胆汁汁,进进行行药药物测定。

物测定。

总总结结通通过过全全面面实实验验观观察察,要要对对该该药药在在动动物物体体内内的药代动力学特点做综合性论述。

的药代动力学特点做综合性论述。

包包括括吸吸收收、分分布布、代代谢谢、排排泄泄的的特特点点,自自尿尿、粪粪、胆胆汁汁的的排排泄泄情情况况,有有无无蛋蛋白白结结合合,结结合合百百分分数数,有有无无蓄蓄积积,在在什什么么器器官官或或组组织织蓄积蓄积,蓄积程度等。

蓄积程度等。

如如首首次次发发现现的的新新药药,应应对对药药物物的的主主要要去去向向做探讨做探讨,以免积蓄中毒。

以免积蓄中毒。

三三新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCP要求要求受试药物的要求受试药物的要求受试者的选择受试者的选择剂量的确定剂量的确定药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理新药临床药物动力学研究报告新药临床药物动力学研究报告药物在生物样品中的分离与测定药物在生物样品中的分离与测定建立一个专属性强、准确、重现性好、灵敏的测定方法（一一）专属性专属性（二二）精密度精密度（重现性重现性）（三三）标准曲线标准曲线（四四）回收率回收率（准确度准确度）（五五）灵敏度灵敏度（六六）生物样品稳定性生物样品稳定性日内、日间精密度日内、日间精密度用用RSD%RSD%表示表示药药物物加加入入生生物物样样品品中中反反复复测测定定的的相相对对标标准准偏偏差差,在在实实际际所所用用标标准准曲曲线线（至至少少三三个个浓浓度度）范范围围内内,日日内内变变异异系系数数争争取取达达到到5%5%以内以内,但不能越过但不能越过10%10%或或20%（ng20%（ng水平水平）。

标准曲线及回收率1.要要指明药物的化学纯度指明药物的化学纯度。

2.2.要要制制备备药药物物在在血血、尿尿、粪粪、胆胆汁汁及及组组织织匀匀浆浆等等中中的的标标准准曲曲线线,每每条条标标准准曲曲线线在在应应用用浓浓度度范范围围内内,最最少少包包含含六六个个药药物物浓浓度度;

并并指指出其相关系数。

出其相关系数。

3.3.要要注注意意不不同同组组织织的的空空白白干干扰扰及及回回收收率率可可能不同能不同，绝对回收率不低于，绝对回收率不低于5050。

灵敏度一般以一般以ngng（或或g/ml）g/ml）生物样品表示。

生物样品表示。

要求能测出要求能测出3355个半衰期后的血药浓度个半衰期后的血药浓度或者能检测出或者能检测出CmaxCmax的的1/101/10浓度。

浓度。

分离及测定方法1.1.根根据据实实验验室室条条件件,首首选选先先进进的的HPLCHPLC、GCGC等等分离方法分离方法,以及紫外、荧光以及紫外、荧光等测定方法等测定方法2.2.用用放放射射性性核核素素标标记记药药物物,在在用用前前要要进进行行纯纯度度检检查查,放放化化纯纯度度要要95%95%。

定定位位标标记记要要指指明明标记位置。

标记位置。

3.3.放放射射免免疫疫法法和和酶酶标标免免疫疫法法具具有有一一定定特特异异性性,灵灵敏敏度度高高,但但原原药药与与其其代代谢谢产产物物或或内内源源性性物物质常有交叉反应质常有交叉反应,需提供证据需提供证据,说明特异性。

说明特异性。

4.4.生生物物检检定定法法常常能能反反映映药药效效学学本本质质,一一般般特特异异性性较较差差,最最好好用用特特异异性性高高的的方方法法予予以以对对比比、证明证明,否则要加以说明。

否则要加以说明。

第二节生物利用度与生物等效性评价生物利用度生物利用度（bioavailability,BA）（bioavailability,BA）是指是指药物吸收进入大循环的速度与程度。

药物吸收进入大循环的速度与程度。

生生物物利利用用度度可可分分绝绝对对生生物物利利用用度度与与相相对对生物利用度。

生物利用度。

绝绝对对生生物物利利用用度度是是以以静静脉脉注注射射制制剂剂为为参参比标准比标准,通常用于原料药及新剂型的研究通常用于原料药及新剂型的研究相相对对生生物物利利用用度度则则是是剂剂型型之之间间或或同同种种剂剂型型不不同同制制剂剂之之间间的的比比较较研研究究,