肥胖和糖尿病研究的动物模型现状与展望PPT文件格式下载.ppt
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1.89亿2025:
3.24亿72%前前言言1型糖尿病型糖尿病(T1DM,type1diabetesmellitus)约占约占5%细胞破坏细胞破坏2型糖尿病型糖尿病(T2DM,type2diabetesmellitus)占占90%以上以上胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足妊娠性糖尿病妊娠性糖尿病(GDM,gestationaldiabetesmellitus)约占约占2%妊娠中发生妊娠中发生其它类型糖尿病其它类型糖尿病占占23%继发性继发性p美国糖尿病学会将糖尿病分为四类:
美国糖尿病学会将糖尿病分为四类:
其中,其中,T2DM发病范围最广,对健康危害更大发病范围最广,对健康危害更大胰岛素抵抗遗传易感性,肥胖,西式生活方式2型糖尿病IR-细胞功能缺陷p肥胖是造成肥胖是造成T2DM的重要诱因的重要诱因Wangetal.2015,DiabetesResClinPr107,424-432Yangetal.2010,NEnglJMed362,1090-1101在中国有在中国有2亿人口超重、亿人口超重、1亿肥胖人口亿肥胖人口5-10%的青少年肥胖的青少年肥胖肥胖人口正以每年肥胖人口正以每年30-50%的速度增长的速度增长成人中大概有成人中大概有10%的人口患有糖尿病的人口患有糖尿病p中国已进入肥胖时代中国已进入肥胖时代基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求,各种基于对人类肥胖及糖尿病等代谢疾病机制的解析与药物研发的迫切需求,各种动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生发展机制、药物筛选以及治疗评价等动物模型被广泛用来研究人类疾病的发生发展机制、药物筛选以及治疗评价等常用模式动物常用模式动物小鼠小鼠Mouse线虫线虫C.elegans斑马鱼斑马鱼Zebrafish大鼠大鼠Rat猴猴Monkey猪猪Pig豚鼠豚鼠Guineapig果蝇果蝇Drosophila目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多目前我国分别在北京、上海、南京、武汉等地建成多个模式动物基地:
个模式动物基地:
啮齿类实验动物种子中心啮齿类实验动物种子中心(北京中心、上海分中心)(北京中心、上海分中心)国家小鼠遗传资源中心国家小鼠遗传资源中心(南京大学模式动物研究所)(南京大学模式动物研究所)南京模式动物资源库南京模式动物资源库(南京大学模式动物研究所)(南京大学模式动物研究所)实验灵长类种质资源中心实验灵长类种质资源中心(军事医学科学院(军事医学科学院-北京)北京)国家斑马鱼资源中心国家斑马鱼资源中心(中国科学院水生所(中国科学院水生所-武汉)武汉)实验用小型猪种质资源基地实验用小型猪种质资源基地实验用比格犬种源基地实验用比格犬种源基地等等肥胖与糖尿病动物模型肥胖与糖尿病动物模型肥胖肥胖2型糖尿型糖尿病病饮食诱导饮食诱导转基因动物转基因动物氨基酸缺乏氨基酸缺乏高脂饮食动物高脂饮食动物高糖饮食高糖饮食基因敲除动物基因敲除动物基因敲入动物基因敲入动物1型糖尿型糖尿病病自发遗传性自发遗传性(基因工程鼠)(基因工程鼠)链脲佐菌素(链脲佐菌素(STZ)等)等NOD小鼠小鼠其它营养干预其它营养干预ob/ob小鼠小鼠db/db小鼠小鼠BB大鼠等大鼠等化学药物处理化学药物处理生物活性物质生物活性物质肥胖动物模型肥胖动物模型饮食诱导小鼠肥胖模型饮食诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型转基因小鼠转基因小鼠高脂饮食诱导高脂饮食诱导单基因突变小鼠肥胖模型单基因突变小鼠肥胖模型基因敲除基因敲除高糖饮食诱导高糖饮食诱导致死黄色突变(致死黄色突变(Ay)小鼠)小鼠基因敲入基因敲入高蛋白饮食诱导高蛋白饮食诱导瘦素信号突变小鼠瘦素信号突变小鼠其它营养素诱导其它营养素诱导ob/ob小鼠小鼠db/db小鼠小鼠多基因突变小鼠肥胖模型多基因突变小鼠肥胖模型新西兰肥胖(新西兰肥胖(NZO)小鼠)小鼠TsumuraSuzuki肥胖糖尿病肥胖糖尿病(TSOD)小鼠)小鼠M16小鼠小鼠表表1.小鼠肥胖研究模型小鼠肥胖研究模型饮食诱导的小鼠肥胖模型饮食诱导的小鼠肥胖模型p高脂诱导小鼠肥胖模型高脂诱导小鼠肥胖模型高脂饮食喂养高脂饮食喂养C57BL/6J小鼠小鼠8-16周,可以导致明显的小鼠肥胖周,可以导致明显的小鼠肥胖表型,研究肥胖的经典动物模型表型,研究肥胖的经典动物模型NCDHFDabNCDHFDFei&
Zhao2013,ISMEJ7,880884NCD:
normalchowdiet基础日粮饮食基础日粮饮食HFD:
highfatdiet高脂肪含量饮食高脂肪含量饮食Tappy&
Le2010,PhysiolRev90,2346.p高糖饮食诱导的肥胖高糖饮食诱导的肥胖CTHG高糖饮食的小鼠肥胖模型高糖饮食的小鼠肥胖模型p其它饮食因素诱导的肥胖其它饮食因素诱导的肥胖梭状芽胞杆菌致肥胖发生梭状芽胞杆菌致肥胖发生通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型,但致肥胖特通过特定肠道菌群的饲喂也能产生无菌小鼠肥胖模型,但致肥胖特定菌属有待进一步发现和鉴定,此方法尚未被普遍使用定菌属有待进一步发现和鉴定,此方法尚未被普遍使用Wotingetal.2014,mBio5,e01530-14遗传诱导小鼠肥胖模型遗传诱导小鼠肥胖模型pob/ob和和db/db小鼠肥胖模型小鼠肥胖模型ob/ob和和db/db小鼠是经典的肥胖动物模型,是目前文献中使用小鼠是经典的肥胖动物模型,是目前文献中使用较多的动物模型较多的动物模型ob/obWTdb/dbWTabp黄色突变(黄色突变(Ay)小鼠)小鼠Ay小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的小鼠是早期建立的一种单基因突变诱导的小鼠肥胖模型。
小鼠肥胖模型。
Ay突变小鼠,黄色被毛,肥胖表型突变小鼠,黄色被毛,肥胖表型Edwardetal.1994,PNAS91,2562-66FTOisanAlkB-like2-oxoglutaratedependentnucleicaciddemethylaseWTFto-Tg50umMalemiceChurchetal.2010,NatureGeneticsp基因敲入小鼠肥胖模型基因敲入小鼠肥胖模型转基因小鼠肥胖模型转基因小鼠肥胖模型Kongetal.2014,Cell158,6983abp基因敲除小鼠肥胖模型基因敲除小鼠肥胖模型Malhotraetal.2015,Autophagy1,145-154POMC神经元神经元自噬缺陷小鼠自噬缺陷小鼠在高脂日粮下在高脂日粮下加重肥胖表型加重肥胖表型bap下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑内质网应激(下丘脑内质网应激(ERstress)是产)是产生瘦素抵抗的致病因素。
生瘦素抵抗的致病因素。
下丘脑下丘脑POMC神经元神经元Mfn2基因基因特异性敲特异性敲除诱发肥胖、降低瘦素敏感性除诱发肥胖、降低瘦素敏感性Schneebergeretal.2013,Cell155,172187p下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型下丘脑特异性基因敲除小鼠肥胖模型脂肪组织特异性脂肪组织特异性Atg7敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性敲除小鼠模型抑制肥胖、提高胰岛素敏感性abZhangetal.2009,PNAS106,19860-65.p脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型脂肪特异性基因敲除抑制小鼠肥胖模型p果蝇果蝇-研究人类肥胖的新模型研究人类肥胖的新模型1.果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因果蝇被用于筛选和鉴定新的肥胖相关基因2.果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型果蝇是良好的研究摄食行为与能量代谢的模型3.果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路,进而阐明肥胖发生机制果蝇是研究代谢稳态与营养感应信号通路,进而阐明肥胖发生机制的极佳模型的极佳模型其它肥胖动物模型其它肥胖动物模型Liuetal.2012,IntJObes36,15291536过表达人源过表达人源SP1的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多的转基因果蝇机体甘油三酯含量显著增多abAl-Anzietal.2009,Neuron63,329341WTTg抑制抑制c673a-Gal4神经元活性促进脂质积累神经元活性促进脂质积累p转基因果蝇肥胖模型转基因果蝇肥胖模型Lean:
normaldiet;
Obese:
high-fat/high-fructosedietPawaretal.2015,Obesity23,399-407p高脂高脂/高糖诱导的肥胖高糖诱导的肥胖猪猪模型模型abp日粮诱导的日粮诱导的斑马鱼斑马鱼肥胖模型肥胖模型Okaetal.2010,BMCPhysiol10,21ControlOver-feeding斑马鱼肝脏油红染色显示,斑马鱼肝脏油红染色显示,经过经过8周的过量饮食导致脂周的过量饮食导致脂质积累加剧,出现肥胖表型质积累加剧,出现肥胖表型*bControl:
Over-feeding:
aLeanObese过量饲喂斑马鱼导致过量饲喂斑马鱼导致肥胖与肝纤维化表型肥胖与肝纤维化表型Forn-Cunietal.2015,JEndocrinol224,159170p秀丽隐杆线虫秀丽隐杆线虫也可作为肥胖研究模型也可作为肥胖研究模型秀丽隐杆线虫秀丽隐杆线虫中脂肪中脂肪调控代谢通路与哺乳调控代谢通路与哺乳动物之间非常保守,动物之间非常保守,适合用于研究人类肥适合用于研究人类肥胖相关基因及其信号胖相关基因及其信号通路研究通路研究Jones&
Ashrafi2009,DisMod&
Mech2,224-229T1DM动物模型动物模型模型模型类别类别内容内容特点特点应用应用高剂量高剂量STZ药物诱导模型药物诱导模型单次静脉或腹腔注射单次静脉或腹腔注射100-200mg/kg-细胞胞团严重受重受损药物与胰腺移植药物与胰腺移植治疗急性糖尿病治疗急性糖尿病模型模型Alloxan药物诱导模型药物诱导模型单次静脉或腹腔注射单次静脉或腹腔注射30-150mg/kg-细胞自免疫胞自免疫损伤伴有伴有高血糖高血糖低剂量低剂量STZ药物诱导模型药物诱导模型20-40mg/kg连续注射连续注射5天天-细胞胞团轻度受度受损伴有伴有高血糖高血糖-细胞修复模细胞修复模型型CoxsackieB病毒病毒病毒诱导模型病毒诱导模型病毒感染致病毒感染致-细胞损伤细胞损伤研究病毒感染在研究病毒感染在T1DM发生发展发生发展过程的作用过程的作用脑心肌炎病毒脑心肌炎病毒病毒诱导模型病毒诱导模型Kilham病毒病毒病毒诱导模型病毒诱导模型NOD小鼠小鼠自发遗传性模型自发遗传性模型自发非肥胖型自发非肥胖型T1DM模型模型-细胞自免疫胞自免疫损伤伴有伴有高血糖高血糖T1DM治疗及其治疗及其发生发展的机制发生发展的机制研究模型研究模型BB大鼠大鼠自发遗传性模型自发遗传性模型加拿大加拿大BioBreeding实实验室于验室于1974年首次发现年首次发现KDP大鼠大鼠自发遗传性模型自发遗传性模型Lew.1AR.1大鼠大鼠自发遗传性模型自发遗传性模型Akita小鼠小鼠遗传突变模型遗传突变模型Insulin-2基因突变致胰基因突变致胰岛素分泌失调岛素分泌失调-细胞胞团严重受重受损胰腺移植治疗急胰腺移植治疗急性糖尿病模型性糖尿病模型表表2.T1DM动物模型动物模型pPubMed检索各种检索各种T1DM动物模型使用频次动物模型使用频次动物模型动物模型检索使用关键词检索使用关键词文献频次文献频次STZ诱导模型诱导模型Strep
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