肿瘤个体化用药基因检测的临床应用--05-21PPT推荐.pptx
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肿瘤个体化用药基因检测的临床应用--05-21PPT推荐.pptx
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根据突变状态的疗效分析根据突变状态的疗效分析检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义EGFR无突变患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物不敏感。
有突变患者对易瑞沙和特罗凯等靶向药物敏感。
EGFR突变阳性EGFR突变阴性HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001吉非替尼(n=132):
中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129):
中位6.3个月HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91):
中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85):
中位5.5个月无进展生存率7EGFR突变位点突变位点敏感突变耐药突变8EGFREGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性突变类型与吉非替尼治疗敏感性组别组别突变类型突变类型所占比例所占比例对吉非替尼敏感性对吉非替尼敏感性1Exon19deletions;
L858R90%敏感2T790M/deletions;
T790M/L858R;
G719X;
L861Q;
S768I7%敏感,数据有限3T790Malone;
Exon20insertions;
othermutations3%不敏感Moketal.,2008Kimetal.,2008Hirschetal.,2006AZIn-HouseData-Unpublished9EGFREGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性突变类型与吉非替尼治疗敏感性10EGFR突变检测的应用突变检测的应用很好预测TKI药物对NSCLC患者的疗效非小细胞肺癌外显子19缺失;
外显子21点突变;
外显子18点突变;
肿瘤对TKI敏感,患者使用TKI治疗外显子20未发生突变,继续使用TKI治疗外显子20突变,提示TKI治疗产生耐药,转为非TKI治疗没有发现外显子18、19、21突变肿瘤对TKI不敏感,患者使用非TKI治疗外周血耐药突变检测外周血耐药突变检测112011201220132014检测率率6%14%20%27%阳性率阳性率30%32%33%33%检测中心数中心数395070110平均平均检测时间(天天)10766EGFR突变检测现状突变检测现状DataformAstraZenecaChinainternal截至2014年12月,全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台中国院内EGFR基因突变检测中心2013年院内检测中心2014年新建的院内检测中心送检率的省市差异送检率的省市差异EGFR送检率也呈现出地域性差异,一线城市送检率相对较高,而偏远省市则较低;
全国整体呈增长的趋势,原因为:
已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立;
检测入医保是推动送检率的加速剂,成功案例:
广东、新疆.DataformAstraZenecaChinainternal数据基于已有院内平台的送检情况广东新疆陕西福建河南天津河北北京上海江苏山东四川山西浙江湖南内蒙云南湖北辽宁黑龙江吉林重庆广西甘肃安徽贵州0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%78%67%65%62%56%50%47%46%46%40%37%37%37%34%34%33%31%29%29%28%23%21%20%15%14%10%已入医保省市送送检检率率整体送检率与阳性率分析整体送检率与阳性率分析整体阳性检率分析整体送检率分析目前我国仍有50%以上具有院内检测平台的医院送检率偏低,可能是由于检测观念、医疗技术水平和科室配合度等因素导致的.目前国内近40%的院内检测平台阳性率偏低.原因可能存在于实验室条件、标本病理分型、标本的取材与固定、标本的病理质控、检测方法的选择及操作技术等多个环节.412828医医院院数数62408医医院院数数DataformAstraZenecaChinainternal数据基于已有院内平台的送检情况EML4-ALK融合基因总体突体突变率:
率:
11.4%腺癌突腺癌突变率:
16.1%鳞癌突癌突变率:
0.7%优势人群:
轻微/从未吸烟;
与EGFR突变人群相比,ALK融合人群年龄更轻;
腺癌;
EGFR/KRAS野生型;
病理学特(含印戒细胞的黏液型或实性腺癌中,ALK融合基因的发生率高于其他类型的肺腺癌(462VS.8.0)Wu,Zhangetal.200915针对EML4-ALK融合基因的分子靶向治疗有效率可达80%以上,患者预后较好。
一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者,在化疗耐药或耐受不了化疗时,可根据ALK融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗EML4-ALK融合检测的意义融合检测的意义无进展生存期的概率无进展生存期的概率(%)1008060402000510152025时间时间(月月)克克唑替尼替尼(n=173)化化疗(n=174)事件事件,n(%)100(58)127(73)中位数中位数,个月个月7.73.0HR(95%CI)0.49(0.37-0.64)P0.0001Shawetal.,ESMO2012;
AbstractLBA1_PRNEnglJMed2013;
368:
2385-94检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义EML4-ALK融合患者对克唑替尼敏感。
未融合患者对克唑替尼不敏感。
16ROS1融合基因融合基因ROS1基因编码一种受体酪氨酸激酶,当与CD74等基因发生融合后,会持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游信号通路,进而引起肿瘤的发生。
克唑替尼(Crizotinib)对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者有显著疗效。
一些EGFR突变阴性的晚期NSCLC患者,在化疗耐药或耐受不了化疗时,可根据ALK或ROS1融合基因的结果选择Crizotinib药物治疗。
在NSCLC患者中的发生率约为1%检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义ROS1融合融合患者对克唑替尼敏感。
17靶向药物检测项目汇总药物物基因基因癌种癌种样本本重要程度重要程度吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼EGFR非小细胞肺癌组织标本推荐必检KRAS可选克唑替尼EML4-ALK组织标本推荐必检ROS1组织标本可选结论:
结论:
NSCLC患者治疗前应尽量获取标本,进行EGFR基因突变检测;
对于没有EGFR基因突变的患者,建议进行ALK和ROS-1融合基因检测;
建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。
18非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗19肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标20肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标Cetuxamab(西妥昔单抗西妥昔单抗)抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌Panitumumab(帕尼单抗)(帕尼单抗)靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌2009年年7月月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标签的修改:
签的修改:
使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和codon13突变检测。
K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。
21决定西妥昔单抗、帕尼单抗的疗效结直肠癌结直肠癌中KRAS突变ChristosS.Karapetis,NEnglJMed2008;
359:
1757-65.检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义K-ras无突变患者对西妥昔单抗等靶向药物用药效果较好。
有突变患者对西妥昔单抗等靶向药物慎重用药。
22B-raf基因23BRAF基因编码一种丝/苏氨酸特异性激酶,是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子。
多数报道CRC中BRAF突变率在15左右,且90以上为V600E突变,并与Kras突变负相关。
BRAF突变导致下游MEK-ERK信号通路持续激活,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。
结直肠癌结直肠癌中B-raf突变FedericaDiNicolantonio,JClinOncol26:
5705-5712.检测项目检测项目检测结果检测结果临床意义临床意义B-raf(V600E)无突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物用药效果较好。
有突变患者对爱必妥和帕尼单抗等靶向药物慎重用药。
24PIK3CA基因检测与结直肠癌治疗预测预后预测预后指导临床用药指导临床用药PIK3CA(+)预后不良预后不良PIK3CA突变对突变对Cetuximab和和Panitumumab的治疗耐药。
的治疗耐药。
1.OginoS,etal.JClinOncol.2009;
27:
1477-1484.2.HeY,etal.ClinCancerRes.2009;
15:
6956-6962.3.Sartore-BianchiA,etal.CancerRes.2009;
69:
1851-1857.25肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标相关基因突变相关基因突变检测检测靶向治疗靶向治疗成功成功其它治疗方式其它治疗方式Langreth,R.(2008),ImclonesGeneTestBattle,F,16May不敏感型敏感型不进行基因突变不进行基因突变检测检测26肠癌的分子靶标肠癌的分子靶标药物物基因基因癌种癌种样本本重要程度重要程度西妥昔单抗RAS(KRAS+NRAS)肠癌组织标本推荐必检BRAF推荐检测PIK3CA可选27肠癌的个体化治疗肠癌的个体化治疗28ChanJ,etal.2011ASCOGIAbstract412.1.00.90.90.90.90.901002003004005006007008009001000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型
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