线粒体脑肌病MELAS综合症PPT格式课件下载.ppt
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线粒体的功能线粒体的功能nn产生能量线粒体是细胞的动力工厂,三羧酸循环和线粒体是细胞的动力工厂,三羧酸循环和氧化磷酸化均在线粒体内进行氧化磷酸化均在线粒体内进行nn生成自由基nn调节细胞凋亡线粒体线粒体DNA-mtDNAnn线粒体病的临床特征是由mtDNA的遗传特性决定的nn每一个细胞有几百甚至几千个线粒体,而每一个线粒体平均有5个mtDNA分子nnmtDNAmtDNA是独立于细胞核染色体之外的又一个是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组基因组与的主要不同之与的主要不同之与的主要不同之与的主要不同之处处包括以下四包括以下四包括以下四包括以下四个方面个方面个方面个方面nn非孟德非孟德尔尔的母系的母系遗传遗传:
为为母系母系遗传遗传,发发生在生在生殖生殖细细胞系中的突胞系中的突变变能通能通过过女儿女儿传递给传递给子代,引起母系家族子代,引起母系家族性疾病,而在性疾病,而在发发育育过过程中体程中体细细胞胞发发生的突生的突变则变则会引起散会引起散发发性性疾病和与年疾病和与年龄龄相关的氧化磷酸化相关的氧化磷酸化()活性降()活性降低低nn异异质质性与性与阈值阈值效效应应:
线线粒体几乎存在于人体的所有粒体几乎存在于人体的所有细细胞中,且每个胞中,且每个细细胞中含有成百上千个胞中含有成百上千个线线粒体,有害的突粒体,有害的突变变基因常常基因常常仅仅影响部分影响部分,这这就使就使细细胞、胞、组织组织中同中同时时存在野生型和突存在野生型和突变变型,型,这这种野生型和突种野生型和突变变型同型同时时存在的存在的现现象称象称为为异异质质性。
当性。
当突突变变数目达到某一数量数目达到某一数量时时,可引起某,可引起某组织组织或器官的功能异常或器官的功能异常而出而出现临现临床症状,床症状,这这就是就是阈值阈值效效应应。
阈值阈值的高低与的高低与该组织该组织器官器官对线对线粒粒体体产产生的的依生的的依赖赖程度而定。
程度而定。
对对有氧代有氧代谢谢依依赖赖程度高的程度高的组织组织其其突突变变的病理的病理阈值阈值低于依低于依赖赖于无氧糖代于无氧糖代谢谢的的组织组织nn半自主复制与半自主复制与协协同作用:
同作用:
虽虽有自我复制、有自我复制、转录转录和和编码编码功能,但功能,但该过该过程程还还需要数十种需要数十种编码编码的的酶酶参加,如聚参加,如聚合合酶酶、聚合、聚合酶酶与蛋白与蛋白质质合成合成酶酶等,因此基因的表等,因此基因的表达同达同时时也受的制也受的制约约,两者具有,两者具有协协同作用。
同作用。
nn线线粒体粒体编码编码基因排列基因排列紧紧凑、无凑、无间间隔区且部分区域存在重叠,因此,隔区且部分区域存在重叠,因此,任何突任何突变变都会累及到都会累及到基因基因组组中的重要功能区域。
同中的重要功能区域。
同时时,缺乏有效的修复系缺乏有效的修复系统统及及组组蛋白的保蛋白的保护护,加之位于,加之位于线线粒体的内膜,很容易受自由基侵害而粒体的内膜,很容易受自由基侵害而发发生突生突变变,因此其突,因此其突变频变频率率约为约为的倍,此外的倍,此外对对突突变变的固定也比的固定也比快倍,而且体快倍,而且体细细胞新生突胞新生突变变会随着会随着年年龄龄的上升而逐的上升而逐渐积渐积累。
累。
nDNA改变引起的线粒体功能障碍呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传nn编码线粒体蛋白的基因缺陷编码线粒体蛋白的基因缺陷nn线粒体蛋白质转运的缺陷线粒体蛋白质转运的缺陷nn基因组间交流的缺损基因组间交流的缺损nn大多由大多由nDNAnDNA突变造成的线粒体病(包括突变造成的线粒体病(包括LeighLeigh综综合征、合征、MNGIEMNGIE、MDSMDS)都是常染色体隐性的,意)都是常染色体隐性的,意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的点突变。
因拷贝都含有相同的点突变。
上述上述mtDNAmtDNA的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下的遗传和突变特征决定了线粒体病的临床表现具有以下特点特点:
多呈母性遗传特征多呈母性遗传特征,但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显但核基因突变导致的线粒体病可呈常染色体显性或常染色体隐性遗传性或常染色体隐性遗传;
儿童好发儿童好发,多伴有体格和智能发育迟滞多伴有体格和智能发育迟滞;
脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累脑和骨骼肌等对能量依赖程度较高的器官容易同时受累;
可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征可合并神经肌肉以外的其他系统的症状和体征;
进行性的病程进行性的病程,但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失但某些症状可有不同程度的缓解甚至完全消失,与此与此同时又有其他新的症状出现同时又有其他新的症状出现;
同一症状和体征也可有多次缓解、复同一症状和体征也可有多次缓解、复发发;
线粒体病也可以表现为单一器官受累线粒体病也可以表现为单一器官受累,如耳蜗神经、视神经、脂肪如耳蜗神经、视神经、脂肪组织、骨骼肌或心肌。
组织、骨骼肌或心肌。
线粒体疾病主要分为两大类:
遗传性遗传性和和获得性获得性疾病,前者病因包括核疾病,前者病因包括核DNADNA损害、线粒体损害、线粒体DNADNA损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、损害和基因组间的通讯障碍,后者主要由毒素、药物和衰老引起。
目前的主要研究集中于线粒药物和衰老引起。
目前的主要研究集中于线粒体体DNADNA突变与线粒体疾病临床表型的相互关系突变与线粒体疾病临床表型的相互关系上。
上。
三三线粒体脑肌病线粒体脑肌病许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷相关线粒体功能缺陷相关线粒体功能缺陷相关线粒体功能缺陷相关,如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病,老年性痴呆、帕金森病、痴呆、帕金森病、痴呆、帕金森病、痴呆、帕金森病、型糖尿病、心肌病及衰老型糖尿病、心肌病及衰老型糖尿病、心肌病及衰老型糖尿病、心肌病及衰老等,有人统称为线粒体疾病。
等,有人统称为线粒体疾病。
线粒体结构、功能异常可以导致多系统损害,其中以脑和肌肉受累最为多见nn1.1.神经系统:
惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、神经系统:
惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆、痴呆、4040岁之前的中风症状、视觉系统损害、平岁之前的中风症状、视觉系统损害、平衡功能障碍以及周神经病变等。
衡功能障碍以及周神经病变等。
nn2.2.眼:
眼睑下垂(上睑下垂)、眼球运动动障碍眼:
眼睑下垂(上睑下垂)、眼球运动动障碍(眼外肌麻痹)、失明(视网膜炎、视神经萎缩)(眼外肌麻痹)、失明(视网膜炎、视神经萎缩)、白内障。
、白内障。
nn3.3.心脏:
原发性心肌病(心肌衰弱)、传导阻滞。
心脏:
多系统损害nn4.4.肝:
肝功能衰竭(仅在肝:
肝功能衰竭(仅在mtDNAmtDNA缺失综合征患儿中常见)。
缺失综合征患儿中常见)。
nn5.5.肾:
范可尼综合征(尿基本代谢产物丧失)、肌红蛋白肾:
范可尼综合征(尿基本代谢产物丧失)、肌红蛋白尿。
尿。
nn6.6.骨骼肌:
肌无力、运动不能、抽筋骨骼肌:
肌无力、运动不能、抽筋nn7.7.消化道:
反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。
消化道:
nn8.8.胰腺:
糖尿病。
胰腺:
nn9.9.耳:
神经性耳聋(耳:
神经性耳聋(mtDNAmtDNA的突变有可能导致内耳毛细胞、的突变有可能导致内耳毛细胞、血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能血管纹听神经元的线粒体功能障碍而影响听觉功能)多系统损害nnKearns-SayreKearns-Sayre综合征(综合征(KSSKSS)nnLeighLeigh综合征综合征nn线线粒粒体体DNADNA缺缺失失综综合合征征(mitochondrialmitochondrialDNADNAdepletiondepletionsyndromesyndrome,MDSMDS)nn线线粒粒体体脑脑肌肌病病、乳乳酸酸中中毒毒以以及及卒卒中中样样发发作作(mitochondrialmitochondrialencephalomyopathyencephalomyopathy,lacticlacticacidosisacidosisandandstrokelikestrokelikeepisodesepisodes,MELASMELAS)nn肌肌阵阵挛挛性性癫癫痫痫发发作作伴伴破破碎碎红红纤纤维维(myoclonusmyoclonusepilepsyepilepsywithwithraggedraggedredredfibersfibers,MERRFMERRF)临床分型nn线粒体神经消化道脑肌病(线粒体神经消化道脑肌病(mitochondrialmitochondrialneurogastrointestinalneurogastrointestinalencephalomyopathyencephalomyopathy,MNGIEMNGIE)nn神经病、共济失调及色素性视网膜炎(神经病、共济失调及色素性视网膜炎(neuropathy,neuropathy,ataxiaandretinitisataxiaandretinitisp
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- 线粒体 脑肌病 MELAS 综合症