肌萎缩侧索硬化诊断与治疗PPT格式课件下载.ppt
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18531853年年BellBell发现脊髓前根变细认为是发现脊髓前根变细认为是脊髓病变所致。
脊髓病变所致。
18601860年法国(巴黎)的年法国(巴黎)的LuysLuys和英国和英国(伦敦)(伦敦)LockLock发现脊髓前角细胞变性。
发现脊髓前角细胞变性。
18601860年年DuchenneDuchenne提出提出PBPPBP18691869年年CharcotCharcot和和JoffroyJoffroy将临床和病理结将临床和病理结合提出合提出ALSALS(也称也称CharcotCharcotALSALS)。
)。
还发现部还发现部分病人只有锥体束损害(分病人只有锥体束损害(19041904年年SpillerlSpillerl提提出出PLSPLS)。
19621962年年BrainBrain将将ALSALS、PBPPBP和和PLSPLS称称MNDMND。
19821982年年RowlandRowland提出用提出用MNDsMNDs囊括前角细胞囊括前角细胞和运动系统病包括和运动系统病包括SMASMA。
20002000原发性原发性MNDMND新分类新分类原发性MND分类l肌萎缩侧索硬化症(肌萎缩侧索硬化症(ALSALS)l进行性球麻痹(进行性球麻痹(PBPPBP)l进行性脊髓性肌萎缩(进行性脊髓性肌萎缩(PMAPMA)l原发性侧索硬化症原发性侧索硬化症(PLSPLS)l家族性家族性ALSALSl青少年青少年ALSALSlMadrasMNDMadrasMNDl单肢单肢MNDMND(或单肢肌萎缩、平山病等)或单肢肌萎缩、平山病等)ALS综合征分类l散发ALS综合征l(11)CharcotCharcotALSALS、PMAPMA、PBPPBP、PLSPLSl(22)ALS+ALS+痴呆和痴呆和/或锥体外系损害或锥体外系损害l(33)MadrasALSMadrasALSl(44)单肢肌萎缩(平山病)单肢肌萎缩(平山病)l(55)ALSALS伴有伴有NFNF基因突变和缺失基因突变和缺失l(66)关岛)关岛ALSALS家族性ALS综合征(11)2121号染色体连锁(号染色体连锁(SODlSODl基因突变)基因突变)(22)22号染色体连锁(突尼斯,隐性遗传)号染色体连锁(突尼斯,隐性遗传)(33)常染色体显性遗传,与染色体)常染色体显性遗传,与染色体2121无关无关(44)99号染色体连锁的青少年号染色体连锁的青少年ALSALS(55)1515号染色体连锁(突尼斯,隐性遗传)号染色体连锁(突尼斯,隐性遗传)(66)家族性关岛)家族性关岛ALSALSALS/MND研究热点病因及发病机制方面的研究进展病因及发病机制方面的研究进展SODlSODl基因突变基因突变蛋白质与神经变性病蛋白质与神经变性病转基因动物的研究转基因动物的研究兴奋性氨基酸毒性作用兴奋性氨基酸毒性作用线粒体过氧化损害在发病机制中线粒体过氧化损害在发病机制中的作用的作用MND的流行病学好发年龄好发年龄中年人中年人发发病病率率1-5/101-5/10万,万,80%80%为为ALSALS,致残致残率极高率极高病病程程一般为一般为2-52-5年年死亡原因死亡原因呼吸肌麻痹或其它并发症所呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼吸衰竭致的呼吸衰竭肌萎缩侧索硬化ALS一、概况:
一、概况:
18691869年年CharcotCharcot首首次次报报告告,本本病病为为全全球球分分布布,患患病病率率约约为为4-6/104-6/10万万,年年发发病病率率约约为为0.4-1.8/100.4-1.8/10万万,死死亡亡率率则则为为2/102/10万。
万。
二、发病机制:
(一)兴奋性氨基酸毒性作用学说
(一)兴奋性氨基酸毒性作用学说1.脑内正常的兴奋性氨基酸中中枢枢神神经经元元之之间间的的兴兴奋奋突突触触传传递递主主要要由由NMDANMDA受受体体和和AMPAAMPA受受体体介介导导,NMDANMDA受受体体对对Ca2Ca2+有有高高通通透透性性,由由NMDANMDA受受体体介介导导的的突突触触反反应应十十分分缓缓慢慢;
AMPAAMPA受受体体一一般般只只通通透透Na+Na+和和K+,K+,但但也也有有少少数数对对Ca2+Ca2+有有较较高高的的通通透透性性,AMPAAMPA受受体体介介导导的的突突触触反应非常迅速。
反应非常迅速。
正正常常情情况况下下,神神经经细细胞胞胞胞浆浆中中GluGlu浓浓度度为为1010mmol/L,mmol/L,而而胞胞外外GluGlu的的浓浓度度只只有有lumollumol/L/L。
胞胞外外GluGlu低低浓浓度度的的维维持持是是由由高高亲亲和和性性NaNa+/K/K+依依赖赖的的GluGlu转转运运蛋蛋白白承承担担的的。
目目前前,三三种种高高亲亲和和性性GluGlu转转运运蛋蛋白白已已被被克克隆隆,其其中中GLAST1GLAST1和和GLTlGLTl分分布布在在胶质细胞,胶质细胞,EAAC1EAAC1主要分布于神经元。
主要分布于神经元。
2.兴奋毒性机制19781978年年,OlneyOlney等等人人发发现现向向未未成成年年动动物物注注射射某某些些兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸可可致致中中枢枢神神经经系系统统局局部部损损毁毁,而而且且不不同同氨氨基基酸酸对对神神经经元元毒毒性性的的大大小小与与其其产产生生兴兴奋奋性性电电位位的的能能力力有有关关。
OnleyOnley将将这这种种由由于于暴暴露露于于兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸而而导导致致的的神神经经元元损损伤伤称称为为“兴兴奋奋毒毒性性”。
当胞外当胞外GluGlu浓度过高时,主要通过两方面作浓度过高时,主要通过两方面作用使神经元受损。
首先,用使神经元受损。
首先,AMPAAMPA受体激活导致受体激活导致NaNa+大量内流,继发大量内流,继发ClCl-和水份的内流,使神经元严和水份的内流,使神经元严重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过程较快;
重水肿,细胞急性肿胀而死亡,这一过程较快;
其次,其次,NMDANMDA受体激活使受体激活使Ca2Ca2+大量内流,胞内大量内流,胞内Ca2Ca2+浓度持续增高而引起一系列毒性反应,这一过程浓度持续增高而引起一系列毒性反应,这一过程相对较慢。
相对较慢。
当当胞胞内内游游离离钙钙过过多多时时,Ca2Ca2+可可进进入入并并聚聚集集在在线线粒粒体体内内,损损伤伤氧氧化化磷磷酸酸化化,造造成成ATPATP合合成成不不足足;
另另一一方方面面,由由于于肌肌纤纤维维、肌肌浆浆网网和和线线粒粒体体中中钙钙依依赖赖性性ATPATP酶酶的的超超常常活活动动,ATPATP消消耗耗增增多多,两两者者均均能能使使ATPATP耗耗竭竭,从从而而导导致致细细胞胞结结构构和和功功能能的的破破坏。
坏。
胞胞内内Ca2Ca2+超超负负荷荷还还能能激激活活各各种种降降解解酶酶,包包括括蛋蛋白白激激酶酶CC、磷磷脂脂酶酶、核核酸酸内内切切酶酶、黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶、一一氧氧化化氮氮合合成成酶酶等等,这这些些酶酶有有的的直直接接损损伤伤细细胞胞结结构构,有有的的促促使使自自由由基基生生成成过过多多,通通过过氧氧化化作作用用破破坏坏细细胞胞膜膜,RNARNA和和蛋蛋白白质质,使使细细胞胞死死亡。
亡。
3.兴奋毒性与ALS
(1)1)北北医医三三院院鲁鲁明明等等发发现现ALSALS病病人人脑脑脊脊液液中中GluGlu水水平平增增高高,这这为为ALSALS的的兴兴奋奋毒毒性性作作用用机机制提供了直接证据。
制提供了直接证据。
(2)
(2)RothsteinRothstein等人发现等人发现ALSALS病人脑和脊病人脑和脊髓存在高亲和性钠依赖髓存在高亲和性钠依赖GluGlu转运蛋白的功能缺转运蛋白的功能缺失,这种缺失是针对转运蛋白失,这种缺失是针对转运蛋白GLT-1GLT-1的。
这种的。
这种GluGlu再摄取功能的缺陷只特异性的出现于再摄取功能的缺陷只特异性的出现于ALSALS病人。
病人。
(3)(3)多多种种因因素素如如脑脑组组织织缺缺血血缺缺氧氧可可导导致致神神经经元元能能量量代代谢谢障障碍碍,使使胞胞外外GluGlu水水平平增增高高,GluGlu受体敏感性增加,从而引致神经元损伤。
受体敏感性增加,从而引致神经元损伤。
(4)(4)GluGlu受受体体亚亚基基的的基基因因缺缺陷陷可可导导致致GluGlu受受体功能的异常。
体功能的异常。
(5)(5)某某些些外外源源性性兴兴奋奋性性毒毒素素也也对对神神经经元元有有损损伤伤作作用用。
BOAABOAA(-N-N-乙乙二二酰酰一一氨氨基基LL丙丙氨氨酸酸)是是一一种种非非NMDANMDA受受体体激激动动剂剂,它它可可引引起起锥锥体体束束、脊脊髓髓前前角角细细胞胞和和胶胶质质细细胞胞的的变变性性、死死亡亡。
BMAABMAA(-N-N-甲甲基基-L-L-丙丙氨氨酸酸)是是NMDANMDA受受体体、非非NMDANMDA受受体体和和代代谢谢型型受受体体共共同同的的激激动动剂剂,它它可可通通过过兴兴奋奋毒毒性性作作用用或或直直接接干干拢拢mRNAmRNA代代谢谢使神经元死亡。
使神经元死亡。
(6)(6)少少数数家家族族性性ALSALS病病人人可可发发现现SOD1SOD1基基因因的的错错义义突突变变。
突突变变SOD1SOD1转转基基因因鼠鼠MNMN对对GluGlu介介导导的的兴兴奋奋毒毒性性的的敏敏感感程程度度较较正正常常小小鼠鼠的的MNMN增增高高。
SOD1SOD1基基因因突突变变后后,细细胞胞内内自自由由基基产产生生增增多多、线线粒粒体体功功能能丧丧失失是是可可能是能是MNMN对对GluGlu毒性敏感性增加的原因。
毒性敏感性增加的原因。
(7)一一系系列列大大规规模模临临床床实实验验显显示示,GluGlu受受体体拮拮抗抗剂剂riluzoleriluzole可可延延长长散散发发性性ALSALS病病人人的的生生存存期期,这这从从另另一一个个侧侧面面证证实实了了兴兴奋奋毒毒性性与与ALSALS的的发发病病密切相关。
密切相关。
(二)自由基氧化损伤学说1.1.ALSALS与与SOD1SOD1基因突变:
基因突变:
ALSALS病病人人90%90%为为散散发发性性(SALSSALS),10%10%为为家家族族性性(FALSFALS)。
20%20%的的FALSFALS病病人人和和3%4%3%4%的的SALSSALS病病人人可可检检测测到到SOD1SOD1基基因因的的错错义义突突变变。
SOD1SOD1基基因因位位于于2121常常染染色色体体,迄迄今今为为止止,共共发发现现8383种种错错义义突突变。
变。
SOD1SOD1基因突变的基因突变的ALSALS病人与其它病人与其它ALSALS病人无病人无论在临床表现还是病理方面均十分相似,因此,论在临床表现还是病理方面均十分相似,因此,研究这部分研究这部分ALSALS的发病机制有助于全面了解的发病机制有助于全面了解ALSALS的发病机理。
的发病机理。
2.2.SOD1基因突变Cu暴露:
早早先先认认为为,SOD1SOD1基基因因突突变变后后,SOD1SOD1的的活活性性降降低低,其其清清除除O2O2-的的能能力力下下降降,O2O2-增增多
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- 萎缩 硬化 诊断 治疗