翁建平-MODY识别与诊疗PPT推荐.ppt
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胰岛细胞胰岛素分泌功能缺陷MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他:
细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上,且由单个等位基因突变即可起病a代表致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者典型常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者,且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病,且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险,且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时,子女一般不患病致病基因:
肝细胞核因子4(HNF-4)染色体位置:
20q12外显子:
13个基因表达:
肝脏、胰腺MODY1HNF-4靶基因和生理作用调节脂代谢和能量代谢相关基因:
ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因:
PK、GLUT2等2调节胰岛素分泌相关基因:
KCNJ113参与胚胎发育4对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用51.GeneDev,2000,14:
464-4742.PNAS,1997,94:
13209-132143.JCI,2005,115:
1006-10154.GeneDev,21994,8:
2466-24775.Diabetes1997,46:
1652-1657HNF-4基因突变种类EndocrJ.2003;
50(5):
491-9.Diabetes.1999,48:
1459-1465DNA结合障碍:
基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合转录活性降低突变的分子机制:
MODY1临床表型和治疗起病年龄:
大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病细胞功能:
随着年龄的增长进行性恶化(降低14%/年)胰腺外表现:
低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症:
常见,发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗:
对磺脲类有一定敏感性,最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学(第十四版),2007,480-483致病基因:
葡萄糖激酶基因(GCK)染色体位置:
7p15.3外显子:
12个基因表达:
肝脏、胰腺MODY2GCK生理作用葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成GlyonALetal.Diabetes2003;
52:
2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;
3:
367-370.GCK基因突变种类OsbakKK,etal.HumMut2009;
30:
1512-1526.MODY2的病理生理机制酶动力学失活1与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降2蛋白热稳定性下降2,31.DavisEA,etal.Diabetologia1999;
42:
1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;
55:
1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;
322:
57-63.2022/10/2620MODY2临床表型与治疗起病:
非常隐匿临床特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现糖尿病并发症:
很少发生GCK突变与妊娠:
治疗:
很少需要药物治疗,仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin糖尿病学(第十四版),2007,480-483致病基因:
肝细胞核因子1(HNF-1)染色体位置:
12q24.2外显子:
10个基因表达:
肝、肾、胰腺、胰岛MODY3HNF-1基因靶基因和生理作用肝脏:
调节脂蛋白生物合成1胰岛细胞:
调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因(GLUT2、PK)、调节线粒体代谢相关基因2肾脏:
葡萄糖重吸收(SGLT-2)3胚胎发育41.MolCellBiol.1992,12(3):
1134-48.2.EnglJMed,2001,345:
971-9803.EMBORep,2000,1:
359-3654.EMBOJ,1993,12:
4229-4242HNF-1基因突变种类EndocrJ.2003;
491-9.蛋白稳定性下降1DNA识别和结合缺陷2转录活性降低3影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2丢失HNF-4结合位点4MODY3的病理生理机制1.Diabetes,2004,53:
500-5042.Diabetes,1997,46:
1504-15083.HumMutat,2000,15:
173-1804.Diabetes,1997,46:
1648-1651MODY3临床表型和治疗起病年龄:
平均23岁胰岛素分泌与细胞功能:
与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿:
由于肾糖重吸收障碍,糖尿是一个早期诊断指标2糖尿病并发症:
微血管并发症,特别是视网膜病变治疗:
对磺脲类药物具有超敏感性3-4低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物51.Diabetes,1998,47:
1459-14632.DiabetMed,1998,15:
816-8203.Diabetologia,1998,41:
607-6084.DiabetesCare,1999,22:
867-8685.Joslin糖尿病学(第十四版),2007,484MODY3与1型糖尿病的鉴别鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低(通常0.5U/kg),但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3,丹麦为10%致病基因:
胰岛素启动子基因(IPF-1)染色体位置:
13q12.1外显子:
2个基因表达:
胚胎期:
胰腺、脑、十二指肠成年期:
胰岛细胞和细胞MODY4IPF-1基因靶基因和生理作用促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3促进GLUT24、GCK5等基因转录1.EMBOJ,1993,12:
4251-42592.PNAS,1993,90:
3865-38693.PNAS,1996,93:
15057-150624.MolEndocrinol,1996,10:
1327-13345.Diabetes,1996,45:
1478-1488MODY4IPF-1基因突变种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivationdomain(1-38)Homeodomain(146-206)转录激活能力降低突变蛋白显性负效应核着位信号缺失,IPF-1无法入核蛋白降解增加,转录激能力下降突变分子机制:
Metabolism,2005,54:
983-988JCI,1998,102:
232-241JCEM,2003,88:
4398-4406MODY4的临床表型和治疗起病年龄:
1367岁,平均35岁胰岛素分泌1:
糖刺激后1相分泌消失,2相分泌明显降低(P63fsdelC突变)胰腺外表现2(P33T突变):
低出生体重流产及新生儿夭折治疗:
大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗,少数患者需使用胰岛素1.ClocquetARetal.Diabetes,2000,49:
1856-18642.GragnoliCetal.Metabolism.2005,54:
983-988致病基因:
肝细胞核因子1(HNF-1)染色体位置:
17q12.3外显子:
9个基因表达:
肝脏、肾脏MODY5HNF-1基因靶基因和生理作用与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化(肾、肝胆系统、生殖系统参与葡萄糖调节靶基因:
HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1(多囊肾肝病基因)等HNF-1基因突变种类EndocrJ.2003;
491-9.影响HNF-1正常二聚体形成DNA结合缺陷显性负效应突变的分子机制:
糖尿病表现起病年龄一般25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗1:
部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常1:
高甘油三酯、低HDL-C并发症:
MODY5患者可发生增殖性视网膜病变2肾脏表现3:
所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现4-8治疗多数患者需要胰岛素治疗,仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效MODY5的临床表型和治疗1.DiabetesCare,2004,27:
1102-11072.Joslin糖尿病学(第十四版)3.Diabetologia,2001,44:
387-3884.JPediatr,2007,150:
313-3145.HumMolGenet,2004,13:
3139-31496.DaibetesCare,2007,30:
1613-16147.AnnInternMed,2004,140:
510-5178.NatGenet,1997,17:
384-385致病基因:
神
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