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新型耐药基因传播元件ISCR
新型耐药基因传播元件:
ISCR
【摘要】随着抗生素的广泛使用和滥用,细菌的耐药问题日益严重。
转座子和整合子可以解释大多数耐药基因在DNA分子间的移动,但它们不能解释耐药基因移动的实质和耐药基因亚种的增长。
本文介绍一类传播耐药基因元件——ISCR,并阐明抗生素耐药基因广泛传播的实质。
通过借鉴近几年来国内外研究的成果,概括论述ISCR因子与各类抗生素耐药基因的关系,这对耐药基因传播研究具有一定的指导意义。
【关键词】插入序列(IS);共同区域(CR);耐药基因
ABSTRACTWiththewidespreadusingofantibiotic,theissueofantibioticresistancebecomemoreandmoreseriousgradually.TransposonandintegronsystemscaninterpretmostofthemovementofresistancegenesbetweenDNAmolecules,buttheyfailtorevealthespreadofasubstantialandgrowingsubsetofresistancegenes.Inthispaper,aspreadelementofantibioticresistancegenes:
ISCRelementisintroduced,andthenatureofthewidespreadofantibioticresistancegenesisilluminated.Withtheresearchinlastfewyears,therelationshipcomeoutbetweenantibioticresistancegenesandISCRelements.Thiswillplayapositiveroleintheaspectofspreadofantibioticgenes.
KEYWORDSIS;CR;Resistancegenes
细菌对抗生素的耐药性再一次成为临床和科学研究的热点。
新型“超级致病菌”在临床治疗中的不断出现,显示了细菌不断改变耐药形式以适应环境变化的惊人能力。
因此,IS1294给我们一个先例,单拷贝的插入序列可以移动邻近的DNA序列。
ISCR与IS1294的滚环复制机制一样,ISCR因子移动染色体基因是通过第一步转座到一个邻近染色体的位置,然后通过第二步移动相邻的序列到一个可结合的质粒上,再通过接合作用进入其它细菌的种属。
IS1294和ISCR因子展示了一个强有力的移动系统,在理论上,它能转移任何DNA片段(图2)。
与仅能转座基因盒形式的转座子系统相比,ISCR因子的系统功能更强大[8]。
ISCR的结构
ISCRs嵌入到复杂的第一类整合子In6和In7中,具有2154bp长度的序列,包含1个ORF序列,orf513编码功能不确定的513个氨基酸序列产物。
共发现了12个ISCR,分别为ISCR1,ISCR2,……,ISCR12,每个ISCR的单个开放阅读框组成具有较高的同源性(图3)[1]。
这些不明功能基因的表达产物为彼此相连的大约500个氨基酸,且围绕中心250个氨基酸的序列具有%~%的同源性(图4)。
但是,CRs的同源性在两个方向延伸到ORFs之外。
ISCRs与耐药基因相连[2]
A:
oriIS和terIS1分别为ISCR1转座的起点和终点。
带下划线的核苷酸序列分别为5′~3′端读取,用粗黑体字标记的核
苷酸序列与IS91、IS1294和IS801的序列相匹配[7]。
较大的带有箭头实线代表了转录方向,带有箭头的虚线代表了复
制的方向和起始位置。
灰色盒子代表复杂整合子的3′端;
B:
转座的第一个事件是ISCR1转座与复杂一类整合子的3′端相连或相邻的基因。
正常情况下,转座酶将识别未知功能
的terIS1序列,但是转座酶误将相似的序列terIS2识别为terIS1。
在一类复杂整合子的3′端和完整的ISCR1的5′
端的小片段DNA被平截,terIS1也被截掉,因此,产生了整合子ISCR1复合物。
转座子复合物可能会识别与terIS1
不相似的terIS2或terIS3作为转座的终点,也可能ISCR1不具有转座的终点,那么,转座子复合物可以通过滚环复
制转座复杂一类整合子的全部基因
图2ISCR1移动一类复杂整合子ISCRs与许多耐药基因决定子相连(图5)[2]。
ISCR1与编码氯霉素耐药基因(catAII)、甲氧苄氨嘧啶(dfrA10,dfrA23,dfrA3b,dfrA19)和氨基糖苷类(armA)相连,也和A类β内酰胺酶(blaCTXM2,blaCTXM9,blaCTXM20,blaPER3,blaVEB3)和C类β内酰胺酶(blaDHA1,blaCMY1,blaCMY8,blaCMY10,blaMOX1)相连。
最近发现,与ISCR1相连的qnr基因,降低了对喹诺酮的敏感性[12]。
ISCR2与编码耐甲氧苄啶的基因(dfrA18,dfrIX,dfrA20),耐四环素基因(tetR),耐氯霉素基因(floR)和耐磺胺类(sulII)相连。
ISCR3存在于沙门菌属细菌基因组岛及其变种中,与qac、dfrA10、ereB、yieE和yieF相连;ISCR4与blaSPM1基因相连;ISCR5与blaOXA45和ant(4′)IIb相连。
ISCR因子与编码超广谱β内酰胺酶基因,移动的氨苄C型
图3ISCRs核苷酸序列的同源性对比
图4ISCRs转座酶中心250个氨基酸序列的同源表(灰色标记为最高和最低同源性)
图5ISCR与耐药基因相连(灰色为ISCR因子)
β内酰胺酶基因和金属型β内酰胺酶基因(blaSPM1)相连,且具有广泛传播这些耐药基因的潜能。
2ISCR介导复杂一类整合子结构的形成[1]
在复杂的一类整合子的3′保守末端处发现ISCR1,这似乎是比较特别的。
可能是由于ISCR1被平截,然后易位到多种其它位置的原因。
假如ISCR1比其它的ISCR因子和类似IS91转座因子的序列短,但仍然保留有转座起点oriIS和完整的转座酶基因,假设转座终点序列terIS缺失,平截3′保守末端与平截ISCR1的5′端,可能是同一个位置。
ISCR1介导一系列的转座事件发生,转座ISCR1和一类整合子中不同长度的耐药基因盒,如catA2、dfrA、qnr和各种blaCMY基因。
各种数据已经证明,ISCR1一旦在这些位置,类似于IS91的转座因子就具备了形成自由环状形式的能力。
环状因子通过两种方式同源重组到一类整合子的3′保守末端而得到复苏。
第一种方式是环状形式的ISCR1连同耐药基因插入到普通的一类整合子的3′保守末端,介导形成复杂的一类整合子,如In6和In7;另一种方式Mammeri等[13]报道的一个特别重组形式,环状形式的ISCR1因子连同耐药基因直接插入到带有一个ISCR1拷贝的整合子3′保守末端,介导形成带有两个拷贝ISCR1因子的复杂的整合子(图6)。
图中用三个步骤来解释复杂一类整合子的结构。
A:
ISCR1因子的滚环复制(断开3′保守末端)产生了不同长度的转座媒介。
这些中间产物转座邻近的耐药基因(如catA或qnr)到另外一个位置;B:
第二个滚环复制事件产生了包括catA或qnr的环状
媒介;C:
这些环状媒介重组到另一普通一类整合子的3′保守末端(D和E),从而产生了复杂的一类整合子G和H,或重组到
已经包括了一个ISCR1的F上,产生复杂的一类整合子I。
图中的滚环复制和重组事件为自然界中广泛的复杂的一类整合
子的存在提供了解释
图6ISCR1介导的复杂一类整合子结构模型
3结论
ISCRs因子通过不受抑制的RCR转座机制移动邻近的耐药基因,且ISCRs因子仅需要单拷贝就可以移动邻近的DNA序列,因此ISCRs因子将是21世纪强有力的基因捕获系统。
【参考文献】
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