磺酰脲类降糖药的合成PPT格式课件下载.ppt
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由磺酰基和辅基组成。
前者决定降糖作用,后者决定作用强度和持续时间。
第一代磺酰脲类药物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲类降糖药氯磺丙脲格列苯脲格列吡嗪第三代磺酰脲类降糖药格列美脲第一代磺脲类降糖药第一代以甲苯磺丁脲,氯磺丙脲为代表。
第一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯,脲基上的取代R2有一定的体积和亲脂性,甲基取代时无效。
乙基取代稍有活性。
取代基为3-6个碳时,具有显著的降糖活性,当碳原子数量超过12时,活性消失。
第一代磺脲类降糖药第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力低,脂溶性差,细胞膜通透性不强等缺陷,常需服用较大剂量才能发挥降糖作用,因此不良反应多,用药安全性差。
同时,由于其作用时间、用药剂量难控制性,以及频发的低血糖反应,明显的肝功能损害,促进抗利尿激素不适当等不良反应,导致目前临床上极少使用。
甲苯磺丁脲英文名称:
TolbutamideCAS号:
64-77-7分子式:
C12H18N2O3S为第一代磺脲类降糖药物,每片0.5g,每次0.5-1.0g,每日2-3次。
最大剂量为每日3.0g。
本品现已不常使用。
第二代磺酰脲类降糖药第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速,与血浆蛋白的结合率高,作用强,且长效、毒性低。
其中第二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强100倍。
此外,第二代磺脲类药物还具有其他作用,如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度,减少血小板凝聚性,改善凝血及纤溶功能,同时对减缓糖尿病视网膜病变,糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。
第二代磺酰脲类降糖药第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。
第二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯,R1是一个环己基侧链。
第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲,格列吡嗪等,后者降血糖活性较前者大数十至数百倍,口服吸收快,作用强,且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。
格列苯脲英文名称:
GlibenclamideCAS号:
10238-21-8分子式:
C23H28ClN3O5S在磺脲类药物中,降糖作用较强,且价格便宜,半衰期长,是中长效制剂。
本品口服后90分达到高峰,半衰期约12-24小时,作用持续时间16-24h。
它在肝内代谢,其代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。
格列苯脲降糖效果长,在临床使用中频发低血糖,由于其主要经肾脏代谢,故受患者年龄和肾功能的限制。
第二代磺酰脲类药物随着第二代磺脲类药物的进一步发展,其作用方式,代谢方式,以及药物间相互作用均得到改进。
如格列吡嗪,格列齐特半衰期较短,低血糖发生率较低,还有改善胰岛素早起时分泌的作用,而被用作餐时血糖调节药;
磺脲类药物大部分经肝代谢后从肾脏排出,仅百分之五从肾脏排出,故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。
格列吡嗪英文名:
GlipizideCAS号:
29094-61-9分子式C21H27N5O4S格列吡嗪口服吸收好,达峰时间为1-3小时,半衰期约为5小时。
每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次,每日最大剂量为30mg。
为常用的第二代磺脲类降糖药。
格列齐特(达美康)英文名称:
Gliclazide分子式:
C15H21N3O3SCAS号:
21187-98-4达美康可以促进胰岛素的分泌,它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相,而不产生高胰岛素血症。
同时它还能促进胰岛素受体数目,通过胰岛素受体后机制,增加骨骼中糖原合成酶的活性,促进肌肉对葡萄糖的利用。
此外,达美康恢可显著减低血小板粘附于血管壁及减低ADP诱导的血小板互相凝聚,从而可能降低血栓的形成。
第三代磺酰脲类降糖药第三代磺酰脲类降糖药以格列美脲为代表,因其相对分子质量小,能与受体,配体迅速结合与解离。
与第二代磺脲类药物对比,其结合速度快2.53倍,而解离速度快8-9倍。
因此能更快,更有效地刺激胰岛素分泌,同时低血糖的发生率明显低于第二代磺脲类药物。
不仅如此,格列美脲还有增加胰岛素敏感性的作用非磺酰脲类降糖药利用电子等排体取代磺酰脲类结构的研究,促成了非磺酰脲类的类似药物的发现。
这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽然不同,但有类似的机制。
通过阻断胰腺细胞上对ATP敏感的钾通道,引起钙通道开放,钙离子内流,使胞浆内钙离子浓度升高,从而刺激胰岛素分泌。
与磺酰脲类不同的是,该类药物在胰腺细胞上另有其结合位点。
,如20世纪90年代末上市的瑞格列奈。
代表药物的合成甲苯磺丁脲的合成格列苯脲的合成格列吡嗪的合成格列美脲的合成瑞格列奈的合成甲苯磺丁脲的合成结构分析由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。
由两种酰胺拆分方式得到不同的路线甲苯磺丁脲的合成结构推断1:
co21.DBU(二氮杂二环,催),THF,20min,rt2.PPh3,15min,rt产率71%1.K2CO3,15min,100C;
rt2.HCl,S:
H2O,30min,60C产率75%路线一评价:
绿色化学,方法简单,10mmol等级。
熔融状态,无需溶剂来源:
Facileone-potsynthesisofcarbamoylbenzotriazolesdirectlyfromCO2:
synthesisoftolbutamideSRynthesisofTolboutamidegerHunter,*aAthenkosiMsutu,aCathyL.Dwyer,bNevilleD.Emslie,bRaymondC.Hunt,bBarendC.B.BezuidenhoudtcaDepartmentofChemistry,UniversityofCapeTown,Rondebosch7701,SouthAfrica路线推导2方法二S:
MeCN,5min,refluxR:
HCl,S:
H2O,1h,rt,pH2.3-2.5产率84%来源:
4-DimethylaminopyridiniumcarbamoylidesasstableandnonhazardoussubstitutesofarylsulfonylandheteroarylisocyanatesDepartmentofChemicalTechnologyofDrugsMedicalUniversityofGdansk评价绿色化学,第一步反应在不同温度产生不同产物,有副产物副产物:
格列吡嗪的合成结构分析格列吡嗪的合成合成分析1乙氧酰氯格列吡嗪的合成方法一1.R:
Et3N,S:
CH2Cl2,rt-10C;
-10-5C产率78%S:
i-BuC(=O)Me,4h,reflux探讨评价:
产率较高,低温对反应装置要求较高。
来源NovelintermediateandaprocessforthepreparationofglipizidePatentInformationApr03,2009IN2007KO00444AShailendra;
Shrivastava,Dhananjai;
Singh,GirijP.AssigneeLupinLimited,India2009合成分析2方法二R:
ClSO3H,S:
CH2Cl2,2h,5CR:
NH3,S:
H2OR:
NaOH,S:
Me2CO,3h,20-25C产率33%来源PreparationofN-(4-b-(5-Methylpyrazine-2carboxamido)ethylbenzenesulfonyl)-N-cyclohexylurea评价产率较低反应条件要求不高改进:
提高最后一步产率NaOMe,DMSO产率:
92%来源Improvedprocessforthepreparationofbenzenesulfonylureasusedassecond-generationoralhypoglycemicagents格列美脲的合成合成分析格列美脲的合成PhMe,30min,reflux;
产率82%PhMe,5h,reflux产率87%1.R:
ClSO3H,5h,80C2.R:
H2O,10h,rt产率78%1.R:
K2CO3,S:
Me2CO,6h,reflux2.8h,reflux;
3.R:
H2O,pH1-2产率75%评价:
反应条件不苛刻,收率高。
但原料昂贵。
双(三氯甲基)碳酸酯10g800多来源Synthesisof3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-2-4-(trans-4-methylcyclohexyl)aminocarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-oxo-1Hpyrrole-1-carboxamide(glimepiride)瑞格列奈的合成合成分析1瑞格列奈的合成方法一overnight,rtTHF,18h,80C产率8%HCl,H2O,产率63%NaCl,H2O,4h,60C产率88%评价:
过程中有格氏反应,无水无氧条件。
反应步骤多,产率较低,有立体选择性反应来源:
Preparationandformulationof(S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butylaminocarbonylmethylbenzoicacid改进:
不用格氏反应1.S:
PhMeR:
Et3N2.R:
KF,S:
PhMe见附注1见附注2附注31S:
EtOH,rt60C2R:
NaCl,S:
H2O,4h,60C.3R:
H2O,60C;
overnight,附注1:
1S:
PhMe,rt2R:
Et3N,rt3S:
EtOH,rt4C:
Ti(OPr-i)4,rt5C:
Ni,rt50C6R:
H2,20h,50C,压力200bar7C:
Ni,52h,50C,压力200bar;
50Crt附注2:
H2O,rt2R:
H2O3C:
TiCl4,C:
Carbon,rt.4R:
H2,rt50C,压力5bar;
附注31S:
MeCN,rt2R:
PPh3,rt3R:
Et3N,rt4.R:
I2,20h,rt评价:
反应过程复杂,需要催化剂种类较多。
有副产物产生见附注1来源Preparationandformulationof(S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)
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- 磺酰脲类降糖药 合成