糖尿病视网膜病变相关炎性细胞因子研究进展Word下载.docx
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inflammatorycytokines
0 引言
糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)是糖尿病(diabetesmellitus,DM)最为常见和严峻的微血管病并发症之一,可引发DM患者严峻的视力丧失。
最近几年来许多研究结果表明DR是一种慢性低度炎症病变;
炎症尤其是白细胞到视网膜微血管的黏附,可能是致使DR复杂病理的起始和最终的一路途径[1]。
其中,炎症介质在炎症中起介导作用,分为血浆源性和细胞源性炎症介质。
涉及炎症反映的相关细胞因子属于细胞源性炎症介质,按照其在炎症进程中作用不同,可分为5类[2],咱们就这5类与DR发病紧密相关的炎性细胞因子进行综述。
1 调节自然免疫的因子
白介素1β
白介素1β(Interleukin1β,IL1β)主要在细胞免疫激活中发挥调节作用,参与机体造血系统、神经内分泌系统、机体炎症反映和某些抗肿瘤生理进程。
IL1β能刺激视网膜色素上皮细胞合成胶原,可能在增生性糖尿病视网膜病变(proliferativediabeticretinopathy,PDR)的胶原沉积中起作用[3]。
向大鼠玻璃体中注射IL1β后,能招募粒细胞移行穿过视网膜内皮细胞,通过破坏的血视网膜屏障进入视网膜,引发视网膜炎症反映[4]。
有研究提示IL1β通过NFkB的活化加速视网膜毛细血管细胞的凋亡,并在高血糖条件下加重,应用IL1β受体拮抗剂能够来抑制DR的进展[5]。
白介素10
白介素 10(Interleukin10,IL10)是主要由单核巨噬细胞分泌的抗炎症细胞因子,可抑制促炎症因子如TNFα,IL6,IL1β的合成,限制和终结炎症反映[6]。
Lee等[7]发觉外周血高IL10水平与糖尿病人群中DR低风险相关。
Ozturk等[8]亦发觉健康对照组与糖尿病患者相较有更高的血清IL10。
白介素18
白介素18(Interleukin18,IL18)可调节T辅助细胞免疫应答,诱导趋化因子及黏附分子表达,放大炎症级联反映[9]。
升高的IL18水平与代谢综合征[10]及糖尿病[11]有紧密关系。
有研究[12]测定2型DM患者外周血中IL18水平,发觉2型DM患者在未出现DR时IL18水平已经高于正常人群,随着DR的发生IL18更明显升高,提示IL18可能参与DR的发病。
2 调节淋巴细胞激活、增殖和分化的因子
白介素6
白介素6(Interleukin2,IL6)由巨噬细胞和T淋巴细胞分泌产生,有促炎和抗炎的双重作用。
IL6在炎症反映中发挥中心作用,能增进急性期蛋白产生,诱导淋巴细胞活化,召募白细胞增进炎症反映[13];
另一方面,通过下调TNFα和IL1β的表达抑制炎症反映的程度[14]。
有研究证明血浆高IL6水平与159例DR患者的黄斑水肿有紧密关系[15]。
Leung等[16]通过检测视网膜色素上皮层对生理浓度脂多糖的反映,得出视网膜色素上皮细胞能表达众多细胞因子受体,提示视网膜色素上皮对炎症应激超级敏感,而且IL6,IL8的过度分泌可能是炎症相关视网膜疾病病理进展中的潜在因素。
白介素12
白介素12(Interleukin12,IL12)是由活化的单核巨噬细胞和树突状细胞产生的调节T细胞免疫应答的关键因子,主要诱导Th1细胞的活化,与感染、炎症及自身免疫疾病有紧密关系[17]。
Zorena等[18]检测了126例1型DM儿童与54例健康儿童血清IL12,TNFα水平,伴DR组的1型DM病例组IL12,TNFα水平显著高于不伴DR组和健康对照组,提示IL12,TNFα在1型DM儿童DR的新生血管生成进程中发挥作用。
3 激活巨噬细胞的因子
肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactorα,TNFα)是肿瘤坏死因子超家族的一员,存在于PDR患者玻璃体、纤维血管组织血管壁、视网膜血管内皮细胞及细胞外基质中。
TNFα在DR中的可能作用有:
(1)介导单核巨噬细胞和成纤维细胞的趋化。
(2)诱导视网膜间充质细胞分泌细胞外基质蛋白,支撑移行的内皮细胞。
(3)增强内皮细胞黏附分子的表达。
(4)与血小板表面TNFR结合,诱导血管活性物质表达,引发白细胞聚集,致使毛细血管闭塞及一系列微血管并发症。
TNFα拮抗剂Eternacept能够竞争性结合TNFα阻断其效应,减少糖尿病大鼠视网膜血管中白细胞的黏附[19]。
TNFα的抑制使得视网膜毛细血管内皮细胞和周细胞的凋亡减少了76%~80%[20]。
转化生长因子β
转化生长因子β(Transforminggrowthfactorβ,TGFβ)主要由T淋巴细胞产生,是细胞增殖分化的重要调节因子,可从外周循环招募、活化单核细胞,增进单核细胞参与血管生成,在伤口愈合、肿瘤生长及炎症中发挥重要作用。
Geest等检测牛视网膜血管细胞在TGFβ1刺激下引发的信号转导[21],提示TGFβ通过与视网膜血管细胞尤其是周细胞上TGFβ受体结合引发毛细血管基膜增厚,从而在临床前期DR中发挥作用。
并有研究[22]得出药物sorbinil和阿司匹林能一致减少糖尿病大鼠毛细血管中TNFβ信号途径的基因上调(55%forsorbiniland40%foraspirin),证明阻断TNFβ信号途径可成为DR药物预防的有效方式。
4 趋化因子
单核细胞趋化蛋白
单核细胞趋化蛋白(monocytechemoattractantprotein1,MCP1)是CC族趋化因子,可由视网膜血管内皮细胞产生,与缺氧状态下视网膜中白细胞停滞相关[23]。
在一项低氧诱导小鼠眼新生血管形成的研究中,发觉视网膜MCP1mRNA及蛋白表达增加,且抗MCP1抗体的注射能抑制此进程[24]。
Ozturk等[8]研究表明MCP1与DR的进展、糖化血红蛋白水平有相关性。
基质细胞衍生因子
有研究证明成人造血干细胞(haemopoieticstemcells,HSCs)可产生引发眼内新生血管形成的内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells,EPCs)[25],而基质细胞衍生因子(stromalcellderivedfactor1,SDF1)就是最主要的动员HSCs和EPCs的趋化因子[26]。
Jason等研究证明SDF1的增加可减少内皮细胞间紧密连接间隙连接蛋白的水平[27],检测到伴DR和糖尿病黄斑水肿的患者玻璃体内SDF1的浓度会随着视网膜病变的进展而递增,并和DR严峻性相关,利用抗SDF1阻断性抗体后,视网膜新生血管形成被有效抑制。
中性粒细胞活化剂78
调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子(regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted,RANTES)、生长相关基因(growthrelatedgene,GRO),中性粒细胞活化剂78(epithelialneutrophilactivatingpeptide78,ENA78)属于CXC亚族,具有趋化和激活中性粒细胞的作用,是炎症反映的重要介质,并能调节血管生成因子的活性。
有研究表明,在DR患者的玻璃体液中发觉ENA78蛋白表达转变,并同DR的活动性相关[28]。
GRO与RANTES具有较强的趋化中性粒细胞的能力,在视网膜局部参与炎症反映[29]。
Chun等[30]发觉,在初期DR患者中ENA78水平转变明显,在轻、中度NPDR的DM患者中表达升高,别离是不伴DR的DM组的倍和正常对照组的倍;
NPDR组的外周血中GRO表达增加是DM组的倍和正常对照组的倍;
NPDR组的外周血中RANTES表达增加是DM组的倍和正常对照组的倍。
5 刺激造血的因子
集落刺激因子
巨噬细胞集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)是调节单核巨噬细胞增殖分化及功能的首要因子,在固有免疫、肿瘤及炎症疾病中起到重要作用[31]。
Reverter等[28]比较了8例2型DM伴DR患者与8例不伴DM对照组之间玻璃体蛋白的磷酸化程度,与对照组相较,DR患者单核细胞集落刺激因子及干细胞因子的酪氨酸磷酸化明显减少(&
lt;
20%,P<;
粒细胞集落刺激因子及粒单细胞集落刺激因子则显著减少(20%~40%,P<,结果证明DR与多种集落刺激因子的酪氨酸磷酸化减少紧密相关,并早在其数量转变以前存在功能的转变。
6 小结
大量的实验研究证明炎性细胞因子与DR的启动、发生及进展紧密相关。
对各类炎性细胞因子及其受体、相应抑制剂、炎症因子信号转导通路的进一步研究,会增进DR发病机制更好的进展及完善,为临床工作提供新的有效诊断指标和全新的医治途径。
相信随着进一步的研究及对DR发病机制的更清楚了解,对DR的预防监测、诊断及医治定会出现崭新的局面。
【参考文献】
1 AdamisAP.Isdiabeticretinopathyaninflammatorydisease?
BrJOphthalmol2002;
86(4):
363365
2 陈杰,李甘地.病理学.北京:
人民卫生出版社2005:
9397
3 冯学峰,惠延年,王雨生.IL1β对人视网膜色素上皮细胞胶原合成的作用.第四军医大学学报1999;
20(8):
656658
4 JungYD,LiuW,ReinmuthN,etal.Vascularendothelialgrowthfactorisupregulatedbyinterleukin1βinhumanvascularsmoothmusclecellsviatheP38mitogenactivatedproteinkinasepathway.Angiogenesis2001;
4
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