血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则第六次修订版Word格式.docx
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中国侵袭性真菌感染工作组在2005年首次制定了血液病/恶性肿瘤患者IFD的诊断标准及治疗原则,并先后经历多次修订。
自2017年第五次修订以来,血液肿瘤领域出现了很多新治疗手段(如靶向治疗等),同时IFD诊断方法累积了更多的临床研究数据,这些方面对IFD的高危人群、IFD的流行病学、IFD诊治策略都带来了一些变化。
基于这些变化,中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组(EORTC-IDG)和美国真菌病研究组(MSG)标准[1]、美国抗感染学会(IDSA)指南[2,
3,
4]及欧洲白血病抗感染委员会(ECIL)[5,
6]指南对我国原有IFD的诊断标准与治疗原则进行了再次修订[7]。
本版诊治原则流行病学部分进行了相应修订;
诊断体系上保留了确诊(proven)、临床诊断(probable)及拟诊(possible)、未确定(undefined)的诊断分层;
治疗方面则仍按预防治疗(antifungalprophylaxis)、经验治疗(empiricalantifungaltherapy)、诊断驱动治疗(diagnostic-drivenantifungaltherapy)及目标治疗(targetedantifungaltherapy)的策略进行修订;
流行病学
一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征
国内前瞻性、多中心流行病学研究(Chinaassessmentofantifungaltherapyinhematologicaldiseasestudy,CAESAR研究)显示,接受化疗血液恶性肿瘤患者中,确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%,其中骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓细胞白血病(AML)IFD发生率最高,尤其在诱导化疗期间[8]。
接受造血干细胞移植患者,确诊和临床诊断IFD发生率7.7%,拟诊IFD为19.0%。
异体和自体造血干细胞移植1个月内IFD发生率相当,在移植6个月后,异体造血干细胞移植确诊和临床诊断IFD累积发生率显著增高(9.2%比3.5%)。
异体移植中人类白细胞抗原(HLA)全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组IFD累积发生率分别达到4.3%、13.2%和12.8%[9]。
近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高,尤其是布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′styrosinekinase,BTK)抑制剂。
国外一项研究显示,在接受BTK抑制剂治疗的复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中IFD的发生率可达7.1%,其中81.8%为曲霉菌,多数发生在BTK抑制剂使用的前3个月之内[10]。
值得注意的是,发生IFD的患者中40%有中枢神经系统累及[10]。
念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。
真菌血症以念珠菌多见;
肺部IFD以丝状真菌为主,其中曲霉菌为主要致病菌。
中国医院侵袭性真菌病监测网(CHIF-NET)2015—2017年监测数据显示,从全国77家医院念珠菌血症患者中分离鉴定出的4010株念珠菌中,最常见病原菌依次为白念珠菌(32.9%)、近平滑念珠菌(27.1%)、热带念珠菌(18.7%)、光滑念珠菌(12.0%)等;
但在内科住院病房分离的菌株中,最常见为热带念珠菌(37.3%)[11]。
国内CAESAR研究显示在血液病化疗患者IFD病原菌以念珠菌为主;
而在1401例造血干细胞移植病例中确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例患者中,曲霉菌占36例(70.6%),念珠菌占14例(27.5%),毛霉菌相对少见[8,
9,
10]。
近年来,随着唑类药物预防的广泛应用,非曲霉属丝状真菌的比例呈现升高趋势[12]。
IFD是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一,国外数据显示过去20年中IFD相关病死率整体呈下降趋势,但造血干细胞移植后IFD相关病死率仍可高达50%[5]。
国内多中心研究数据显示血液恶性疾病接受化疗总病死率仅1.5%,确诊和临床诊断IFD患者病死率为11.7%[8]。
造血干细胞移植后死亡病例中18.6%为IFD相关。
造血干细胞移植合并确诊IFD、临床诊断IFD和拟诊IFD病死率分别为31.3%(5/16)、21.7%(20/92)和22.9%(61/266)。
IFD对异体造血干细胞移植患者生存具有显著影响,IFD相关病死率为16.2%(171/1053)显著高于自体移植患者(4.9%,17/348)
[9]。
CHIF-NET2015—2017年的药敏监测数据显示白念珠菌和近平滑念珠菌对唑类敏感性总体保持敏感,但热带念珠菌对氟康唑(63.5%)和伏立康唑(49.2%)的敏感性下降,光滑念珠菌对伏立康唑的敏感性有所下降(耐药的比例可高达50%)[11]。
同时CHIF-NET也监测到棘白菌素耐药的光滑念珠菌和热带念珠菌菌株[11]。
唑类耐药的曲霉菌总体较为少见(<
5%)。
二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估
导致IFD的危险因素众多,常见因素包括:
(1)疾病因素:
基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解;
(2)治疗相关因素:
接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏[中性粒细胞计数(ANC)<
0.5×
109/L]、重度粒细胞缺乏(ANC<
0.1×
109/L)和长时间粒细胞缺乏(粒细胞缺乏时间持续>
10d)、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病(GVHD)、接受小分子激酶抑制剂(如BTK抑制剂)治疗等;
(3)患者合并症:
合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等;
(4)环境因素:
未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等[8,
10,
13,
14]。
国内多中心临床研究提示血液恶性疾病化疗患者中男性、既往真菌感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒细胞缺乏、粒细胞缺乏持续超过10d、化疗后出现低蛋白血症7项临床指标为IFD相关独立危险因素[8]。
接受异体造血干细胞移植患者中非血缘供体移植、粒细胞缺乏持续>
14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项临床指标为IFD相关独立危险因素[9]。
诊断标准
IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别(表1),具体诊断标准如下。
一、确诊IFD(表2)
(一)深部组织真菌感染
1.霉菌:
相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得组织中采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌丝状真菌);
或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位,无菌术下取得标本培养结果呈阳性。
2.酵母菌:
从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝;
或通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),无菌术下取得的标本培养结果呈阳性;
或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。
3.肺孢子菌:
肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
(二)真菌血症
血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
二、临床诊断IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准(表3)。
三、拟诊IFD
具有至少1项宿主因素、1项临床标准,而缺乏微生物学标准。
四、未确定IFD
具有至少1项宿主因素,但临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。
五、影像学和微生物学检查在临床诊断中的意义
1.影像学检查:
影像学检查是目前IFD诊断的重要手段,有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润和指导CT引导穿刺活检和相应部位支气管镜检和肺泡灌洗,是IFD临床诊断重要参照标准之一。
对气道传播为主真菌病原菌如曲霉菌和毛霉菌多累及肺部和/或鼻窦部,影像学检查尤其是高分辨CT检查(HRCT)具有重要临床诊断意义[15]。
侵袭性曲霉病(IA)胸部CT影像学出现伴或不伴晕征的致密边界清楚病变,楔型和节段性或大叶性实变,结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成,是IFD肺部感染临床标准。
近年来研究表明上述影像学表现除“楔型和节段性或大叶性实变”外均为曲霉菌侵袭肺部血管的特征性表现,常见于伴重度或长时间粒细胞缺乏血液恶性疾病化疗患者。
IFD肺部影像学表现可呈多样性,曲霉菌侵袭累及肺泡和细支气管壁,影像学可呈现非特征性改变如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征和毛玻璃样改变等表现,为曲霉菌气道侵袭特征性表现,更多见于肺部IFD发病早期或不伴有粒细胞缺乏、以合并GVHD接受免疫抑制剂为特征的造血干细胞移植治疗患者[15,
16]。
反晕征在肺部丝状真菌病,尤其是毛霉菌感染中具有一定意义,也可以作为非曲霉属丝状真菌病的临床诊断标准之一[17]。
2.微生物学检查:
真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查,其中(1,3)-β-D-葡聚糖试验[(1,3)-β-D-glucan,G试验]和半乳甘露聚糖试验(galactomannan,GM试验)被推荐用于IFD早期诊断的重要筛选指标[4,
5,
(1)GM试验为常规IFD尤其是IA筛选试验,适用于具有IFD高危因素的成人或儿童患者(如血液恶性疾病化疗或接受造血干细胞移植)。
对接受广谱抗真菌药物预防治疗患者,推荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)GM试验[18,
19,
20]。
GM试验可采用血清、BALF、脑脊液标本,但由于其诊断效能与基础人群、是否接受预防、诊断试剂等因素相关,建议各中心制定相应诊断界值。
(2)血清G试验也推荐为侵袭性真菌感染的筛选试验,不具有IA特异性。
GM/G试验对IFD阴性预测价值更高,因此GM/G试验结果阳性时诊断IFD需联合临床、影像学或其他微生物学指标[20,
21]。
应用多聚酶链反应(polymerasechainreaction,PCR)检测真菌核酸可以帮助在确诊患者的无菌组织中进一步确定病原[22]。
尽管PCR检测血液及BALF中核酸在IFD的诊断中具有较好的敏感度和特异度,但由于缺乏标准化的试剂盒,目前仅推荐作为辅助IFD诊断的微生物学证据。
二代测序技术(NGS)对于明确诊断具有困难的疑难病例,有助于排除IFD诊断。
IFD治疗
一、预防治疗
1.初级预
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