细胞因子与抑郁症研究Word文档格式.docx

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3细胞因子与抑郁症的关系............................6

3.1抑郁症的细胞因子变化................................6

3.2细胞因子与抑郁症的发病..............................6

4细胞因子导致抑郁症的机制...........................7

4.1细胞因子对HPA轴的影响..............................7

4.1.1细胞因子对HPA轴的激活作用......................7

4.1.2细胞因子对HPA轴负反馈的损害....................7

4.2细胞因子对5-HT的作用...............................7

4.3细胞因子对神经可塑性的影响..........................9

5小结.............................................9

6参考论文............................................10

7致谢............................................13

细胞因子与抑郁症研究

TheReserachOfDepressionAndCytokine

摘要

抑郁症是现代社会严重的精神卫生问题。

抑郁症发病机制复杂，尚未完全明确。

神经内分泌免疫学的飞速发展为炎症因子所致抑郁症的病因学研究提供了更广阔的视野。

长期慢性不可预知刺激激活外周及中枢免疫系统，大量炎性介质释放（包括细胞因子）。

激活的免疫系统通过与神经系统、神经内分泌系统的相互作用影响抑郁症的进程。

细胞因子通过调节单胺类神经递质的合成、代谢与重摄取，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA）轴的过度激活并使其负反馈调节受损，破坏神经形成等机制引发抑郁症。

本文将从细胞因子的角度对抑郁症发病机制的研究进展进行综述。

ABSTRACT:

Depressionisaverycommonmentalhealthprobleminourmodernsociety.Thepathogenesisofdepressivedisorderisstillnotwellknown.Thedevelopmentofneuroendocrineimmunologyopensanewsightforclarifcationofmechanismunderlyingdepression.Chronicstressactivatesperipheralandcentralimmunesystemsaccompaniedwiththereleaseofinfammatorymediators,includingcytokines.Activatedimmunesystemmediatestheprocessof

depressionthroughtheinteractionwithneuronsystemandneuroendocrinesystem,includingregulatingthemonoamineneurotrans-mittersysteminsynthesis,metabolismandreuptake,inducingtheoveractivationofhypothalamus-pituitary-adrenal（HPA）axisanditsnegativefeedbackregulation,andreducingneurogenesis.Thispresentpaperreviewsthecytokinesmechanismsunderlyingstress-induceddepression.

关键词：

抑郁症；

细胞因子；

5-羟色胺；

下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴；

神经可塑性

KEYWORDS:

depression;

cytokine;

5-HT;

HPAaxis;

neuralplasticity

抑郁症是一种由各种原因引起的以心境低落为主要特征的情感性精神障碍，以意志消沉，思维迟钝，言语动作减少为主要的临床表现。

其临床表现多样性[1]，情绪低落是其核心症状，常伴有焦虑、激越、无用感、自杀观念、意志减退、精神运动性迟缓及各种躯体症状,抑郁症发病机制复杂，涉及多系统多环节的功能失调，可表现为多种生化物质的动态平衡异常[2]，近年来，由于科技水平的不断提高，人们对抑郁症的发病机制也有了更多的了解。

其中，细胞因子在抑郁的发病机制中的作用也受到越来越多人的关注，细胞因子假说起源于细胞因子与抑郁症关联的现象学。

临床发现，细胞因子疗法引起抑郁症。

免疫激活性疾病伴随抑郁症，抑郁症病人有细胞因子增高；

动物实验表明，细胞因子可引起动物出现抑郁样病态行为，且可被抗抑郁药所逆转，而细胞因子缺失或其受体缺失则产生抗抑郁作用。

因此，本文将对细胞因子在抑郁发病机制中的作用进行综述。

1.细胞因子概述

细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子,它包括白介素（interleu-kin,IL）、干扰素（interferon,IFN）和肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等。

根据在炎症反应中的不同作用又可分为炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。

炎性细胞因子参与炎性过程,如:

IL-1,IL-6,IFN-γ和TNF-α。

炎性细胞因子中的TNF,IL-1,IL-6和趋化性细胞因子又被称为前炎性细胞因子,其作用主要是启动炎症反应,它们都能通过脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导产生。

抗炎性细胞因子通过抵抗细胞激活和炎性调节子的产生抵抗免疫应答,包括:

IL-4,IL-10,IL-13等。

免疫系统激活可以使外周细胞因子数量增加。

例如，免疫干预（细胞因子治疗、脂多糖免疫激活），在躯体应激（感染、疾病）,心理应激（恐惧、紧张刺激）等各种免疫系统被激活的情况下,单核-巨噬细胞活动增加,前炎性细胞因子,如IL-1,IL-6和TNF-α产生和释放增加。

2.细胞因子作用于大脑的途径

细胞因子是亲水性大分子，不易透过血脑屏障（BBB）。

但外周细胞因子仍然可以直接进入脑内，或间接作用于大脑。

除此之外，最新研究表明，脑内自身即可产生细胞因子。

2.1直接途径

直接途径包括主动转运、被动扩散、病理性渗透[3]。

主动转运指借助像载体蛋白等的特定蛋白质将细胞因子转运到脑内，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF等都是通过饱和转运机制进行转运的；

被动扩散指细胞因子经脑室周围器官（CVO）、正中隆突、下丘脑终板血管区等BBB结构比较薄弱的地方进人大脑的；

病理性渗透见于如外伤、多发性硬化症、神经退行性疾病等BBB完整性受损的情况下，在此情况下，各种炎性细胞及其分泌的分子（包括细胞因子）直接渗入脑内。

透过BBB之后，细胞因子可与神经元及胶质细胞表面的细胞因子受体结合而发挥作用[4]。

2.2间接途径

间接途径涉及血管内皮细胞、迷走神经等[3]。

血中细胞因子可与脑血管内皮细胞膜上的细胞因子受体结合并诱导第二信使（如一氧化氮、前列腺素）活化，后者从内皮细胞逸出并进入脑组织，从而产生影响脑功能的作用。

在免疫组织内，细胞因子可间接地作用于迷走神经末梢，通过迷走神经传人孤束核，并将炎性信号传至大脑。

虽然在迷走神经末梢并未发现细胞因子受体，但在它周围的副神经节上却发现密集的IL-l结合位点，而且这些副神经节与迷走神经纤维有广泛的突触联系，于是推测副神经节可能在接受细胞因子作用后激活迷走神经[5]，即细胞因子间接作用于迷走神经。

2.3脑内自我产生细胞因子

过去认为脑没有免疫功能，但近年来对神经胶质细胞的免疫学研究取得了很大进展。

研究发现胶质细胞的激活可导致细胞因子的产生[6]星形胶质细胞能分泌IL-l、IL-3、IL-6、TNF等活性成分；

而小胶质细胞已被证明与外周巨噬细胞一样，它们都是起源于骨髓，而且两者在功能上也十分相似，所以小胶质细胞是前炎性细胞因子在中枢的主要的贮藏所，在脑内充当抗原提呈细胞。

因此，胶质细胞可被看作在脑内特化的免疫细胞。

每当大脑受到刺激时，小胶质细胞就会释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF和IFN-γ等细胞因子，而且这些细胞因子也参与有关疾病的认知和情感过程。

很多研究结果显示多数细胞因子都可在脑内合成和释放，在前脑、CVO、下丘脑、小脑、基底节及脑干神经核等脑区有细胞因子产生，并且在很多脑区都发现有细胞因子受体。

Quan等[7]给大鼠施用脂多糖（LPS）来刺激它产生炎症反应，结果发现能诱导垂体和CVO产生IL-1β的信使核糖核酸（mRNA）。

大剂量LPS注射能使脑中产生IL-lβ且多集聚于神经胶质细胞中。

Borsody等[8]运用向脑内注射IL-1受体拮抗剂的方法证明了细胞因子的脑内作用。

Craft等[9]发现小鼠实验性脑梗死后出现的快感丧失等抑郁症状可被IL-1受体拮抗剂治疗而缓解甚至恢复，提示小鼠脑梗死后出现的抑郁是由IL-1的脑内作用所致。

以上这些都证实脑内自我产生细胞因子。

3.细胞因子与抑郁症的关系

抑郁症患者会伴有细胞因子异常的现象,应用细胞因子治疗也有出现抑郁样行为的情况,是细胞因子异常引起抑郁症,还是细胞因子只是抑郁症的一个异常指标,有很多关于这方面的研究。

3.1抑郁症的细胞因子变化

Dantzer等[10]研究发现,躯体疾病的患者很容易发生抑郁样表现,与炎症和IL-1等的水平升高有关。

升高的细胞因子包括IL-1、IL-1Ra（白介素-1受体拮抗剂）、IL-2和它的可溶性受体（sIL-2R）、IL-6、sIL-6R与IFN–γ等。

Alesci等[11]研究发现抑郁症患者IL-6分泌的昼夜节律发生紊乱。

而且，有研究证据显示,抗抑郁药品使高浓度IL-1、IL-6、TNF-α和IFN–γ降至正常水平[12]。

IL-1受体对抗剂（IL-1Ra）和抗炎性细胞因子IL-10在重度抑郁急性反应期的释放也会相应增加,并与抑郁的严重程度密切相关。

此外,Schlatter等[13]发现IL-1β、IL-6和TNF-α升高的现象也见于心境恶劣的患者。

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