无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT格式课件下载.ppt

无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT格式课件下载.ppt

《无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT格式课件下载.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《无菌生产工艺验证的主要内容与方法PPT格式课件下载.ppt（62页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

6如何制造出高质量的无菌药品？

对生产工艺的深刻理解识别、评估各工艺步骤对无菌性，热源，微粒等质量因素及其影响程度在工艺过程中采取有效控制手段（控制点）对这些手段的有效性进行验证遵循相关法规的要求7二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要求l无菌生产工艺验证原则l以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术，对风险控制手段的有效性进行确认8无菌冻干粉针剂生产工艺流程9配料配液无菌过滤氮气保护条件下储存待灌装灌装冻干干燥，压橡胶塞压铝盖灯检过滤器及安装操作，过滤前溶液含菌量气体，容器管道环境，人员操作，转移物料准备洗瓶原料，辅料，配料器具，环境，人员操作容器，WFI，配料容器，环境，操作胶塞，过滤器，灌装部件，清洁工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程西林瓶，WFI，洗瓶机，干热灭菌设备冻干机密闭性压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性，压盖后的密闭性无菌工艺无菌性的保证因素l水设备无菌试验l原料药容器、设备的清洗灭菌无菌包装l辅料配料、过滤、灌装全过程l气体人员l容器/密封件环境及培养基灌装10生产过程原材料产品中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准药品生产质量管理规范实施指南中有关无菌生产的指导原则药品生产验证指南FDA无菌生产工艺指南FDA工艺验证一般原则新药申报资料对灭菌工艺验证的要求欧盟GMP附录I无菌药品生产11遵循的法规要求美国FDA要求的新药申报资料1.适应性2.药学和毒理学3.化合物研究4.生产工艺5.标准和控制6.微生物学研究7.现场检查8.样品测试9.动物试验10.临床研究11.生物利用12FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求原则：

只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，药品申请才会被批准资料要求：

无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中两级责任制：

CEDR负责资料的审核地方药监负责现场检查目的1：

申报资料的真实性目的2：

GMP符合性检查13A.厂房和设施布局图，包括洁区划分设备分布图B.总体生产流程介绍产品过滤溶液储存时间关键操作C.容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热源过程分别灭菌溶液的工艺过程完整的批生产记录14FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求

（1）FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求

（2）D.培养基灌装的程序和标准灌装房间密封系统类型和尺寸每个容器灌装体积培养基类型灌装数量培养数量阳性数量培养条件灌装日期挑战条件叙述环境监控产品正常工艺和培养基灌装工艺的工艺参数15FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（3）E.培养基灌装失败时的措施F.环境监测应用的微生物方法监测酵母菌、霉菌和厌氧菌的方法和频率超标时的措施G.密封系统完整性H.无菌检查方法和放行标准I.内毒素检查方法J.有关上述所有内容的文件列表16厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA,WFI系统）器具、容器的灭菌除热原过程灌装部件、胶塞的灭菌过程洗瓶、干热去热原过程配液罐、储液罐及管道、冻干机灭菌过程过滤除菌过程灌装过程（环境、人员监测）容器密闭性综合验证：

培养基灌装试验（工艺模拟实验）实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）17三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法无菌原料药其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行包装和运输应是考察重点非无菌原料或辅料尽可能降低微生物负荷-50CFU/g生产的洁净环境设备与其他物料及人员生产用水183.1原辅料的控制精烘包阶段环境至少十万级以上人员着装、人流物流控制，环境清洁规程设备清洁规程，设定内控限度预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能的影响19非无菌原料或辅料关键控制点范围包含所有工艺步骤遵守相关的GMP规范验证是考察静态和动态时的环境质量生产时实行动态监控203.2生产环境验证和控制空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速，高效过滤器泄漏测试）环境性能测试（静态+动态）悬浮粒子和恢复速率测试微生物测试：

空气浮游菌，沉降菌，表面微生物日常监控21环境验证的范围在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭菌后再进行灌封。

由于产品装入最终容器后不再作进一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至关重要的。

FDA无菌生产工艺指南第五页22为什么环境监控必不可少的？

明确监控的关键控制点给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面人员科学建立控制标准和方案标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操作的相互关系建立警戒和纠偏标准进行数据分析全面监控、动态监控定期的环境再验证23制订环境监控方案的原则无菌灌装区环境监控频率24洁净室测试项目监测频率无菌灌装间产品转移间灭菌釜卸载间更衣间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物沉降菌操作人员每批一次或无生产时每周一次产品转移间清洁间物流缓冲间更衣间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每周一次物料准备区环境监控频率25洁净室测试项目监测频率配液间压盖间空气悬浮粒子*空气浮游菌表面微生物沉降菌每周一次（*每月一次）更衣间清洁/灭菌间空气悬浮粒子*空气浮游菌表面微生物每周一次（*每月一次）其他C级区房间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每月一次辅助区环境监测频率26洁净室测试项目监测频率辅助区所有房间空气悬浮粒子空气浮游菌表面微生物每三个月一次微生物检测方法的特点空气浮游菌定量、准确、取样量大，但易干扰气流沉降菌取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低接触碟光滑表面，方便，但需特殊的培养碟棉签法不规则表面，操作稍复杂27监测的实施在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作前完成空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测试后应更换手套。

对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出B级区之前进行。

所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在转移途中受到污染28人员控制无菌服、头套、眼罩、人员操作行为无菌灌装人数控制人员资格认定体检，操作培训，着装培训，着装测试着装测试方法年度资格再确认制度29洁净室工作人员取样点分布图123546眼罩也为取样点12643512456330环境监测数据的分析AirborneMicrobeWallFloorISPRoom17EnviromentalTrending2004-52005-3CFU/m3orCFU/25m3012345672004-52005-331细菌鉴定确定污染源，为制订整改措施提供帮助提供放行/报废依据用于培养基灌装用于消毒剂的效率测试32B/AgradeBacteriaIDResults010203080Aer.hydrophilagr.l嗜水气单胞菌Bacillusmycoides草状芽孢杆菌Bacilluscereus蜡状芽孢杆菌Bacillusfirmus坚硬芽孢杆菌属Bacilluspumilus短小芽孢杆菌Bacillussphaericus球形芽孢杆菌Burkholcepacia洋葱假单胞菌Chryseomonasluteola浅金黄色单胞菌G+杆菌非芽孢杆菌Micrococcus微球菌属的某些菌33BacteriaIDResults（灌装区细菌鉴定结果）Jul.01Nov.04G+球菌77%（主要来源于人）G-杆菌8%G-球菌5%霉菌1%芽孢杆菌5%G+非芽孢杆菌4%343.3过滤系统的验证无菌过滤是截留微生物具有一定的风险制造过程中的不均一性对过滤介质的化学腐蚀机械缺陷过高的压力35过滤器验证项目化学性能物理性能生物性能兼容性完整性微生物截留析出物-产品/水起泡点-客户定制-扩散流-流速吸附-产量-操作温度-压力-系统尺寸大小验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行36过滤器选择考虑要点：

1.是否起到无菌过滤的作用2.是否产生额外的物质（析出物）3.是否吸附了主药（药液）4.过滤器的稳定性如何，能否保证在整个过滤过程中保证稳定过滤器的选择工艺特性所要求的流量所要求的压差可使用的灭菌方法过滤介质的寿命过滤器结构简式，平板式37过滤器的选择化学相容性证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱的强度和完整性测试包括：

可氧化物质溶剂系统中的重量变动析出物分析，吸附分析完整性试验流量变化外观物理变化生物截留能力38过滤器的完整性试验目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过滤器下游的通道起泡点试验前向流试验（扩散流）39压力表流量计压力表滤芯注:

上游：

压力表下游：

流量计若压力不到指标，就产生起泡，就可能有渗漏无菌过滤器微生物挑战试验目的：

证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工艺物流自身最大的生物负荷模拟实际工艺的压力流量等参数菌种：

缺陷型假单胞菌数量：

按过滤器面积107个/cm2步骤确认过滤器的完整性用含一定数量细菌的培养基过滤滤过液进行培养（取样或膜过滤），37度14天培养结果：

不得有微生物生长过滤后进行完整性测试连续验证3次，都应无菌生长40三个需要特别关注的关键点起泡点标准的建立与截留率的相关性（不同材质，起泡点的压力不同，所以不同材质，标准压力点不同）过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行（药液中有吐温，孔径可以适当放大）在实际的生产参数下进行验证，如压力最高值41过滤系统验证小结过滤器的选择应符合工艺和产品的特性过滤器的验证是一个技术复杂的过程国外一般委托过滤器生产厂家进行选择和验证423.4培养基灌装试验采用正常的生产工艺，用培养基代替产品进行灌装，以考察生产过程，设备和包装形式、人员操作等整个体系始终如一地生产出符合要求的无菌产品使用范围初次验证对象：

新的无菌生产工艺连续3次合格的无菌工艺模拟有足够的时间模拟实际生产时的操作最差状况模拟年度再验证对象：

现行工艺每年进行两次再验证有足够的时间模拟实际生产时的操作最差状况模拟43培养基灌装流程确认设施设备和各灭菌工艺验证的完成确认培养基灌装的范围制订培养基灌装方案培养基选择灌装数量和灌装总时间各步骤间的间隔时间挑战试验的最差条件设计（考虑意外情况）人员环境监测计划培养条件、时间和设备培养基灵敏度试验总结和失败原因调查44使用范围计划外的验证：

如工艺重大改变，设施设备改造等偏差原因：

无菌实验失败，根据偏差调查结果的要求环境监测结果明显反常，根据偏差调查结果的要求某个区域的空调关闭时间超过验证的时间段45培养基灌装试验应考虑的因素培养基的选择培养基促生长