抗恶性肿瘤药-抗肿瘤药物的药理学基础-抗恶性肿瘤药的药理作用机制-常用的抗恶性肿瘤药物PPT格式课件下载.ppt
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剂量反应接近直线,杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。
仅对增殖周期的某些时相敏感而对仅对增殖周期的某些时相敏感而对GG00期细胞不敏感的药物,期细胞不敏感的药物,如作用于如作用于SS期的抗代谢药物,作用于期的抗代谢药物,作用于MM期的长春碱类药物。
期的长春碱类药物。
对肿瘤细胞的作用较弱,需要一定时间才能发挥杀伤作用;
剂量反应曲线呈渐进线,达到一定剂量时效应不再增加。
11、细胞周期非特异性药物、细胞周期非特异性药物(CCNSA)(CCNSA)22、细胞周期特异性药物、细胞周期特异性药物(CCSA)(CCSA)4抗肿瘤作用的生化机制抗肿瘤作用的生化机制二氢叶酸还原酶抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤甲氨蝶呤。
胸苷酸合成酶抑制剂如胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶氟尿嘧啶。
嘌呤核苷酸互变抑制剂如嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤巯嘌呤。
核苷酸还原酶抑制剂如核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲羟基脲。
DNA多聚酶抑制剂如多聚酶抑制剂如阿糖胞苷阿糖胞苷。
如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等1、干扰核酸生物合成、干扰核酸生物合成2、直接影响、直接影响DNA结构与功能结构与功能3、干扰转录过程和阻止、干扰转录过程和阻止RNA合成合成如放线菌素如放线菌素D、多柔比星等、多柔比星等4、干扰蛋白质合成与功能、干扰蛋白质合成与功能微管蛋白活性抑制剂如微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类长春碱类和紫杉醇类。
干扰核蛋白体功能的药物如干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类。
影响氨基酸供应的药物如影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶。
5、影响激素平衡、影响激素平衡如糖皮质激素、雄激素如糖皮质激素、雄激素、雌激素或其拮抗、雌激素或其拮抗药药5三、耐药性机制三、耐药性机制天然耐药性天然耐药性获得耐药性获得耐药性多药耐药性多药耐药性(MDR)是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变基因突变肿瘤细胞分裂次数越多,耐药瘤株出现的机会越大肿瘤细胞分裂次数越多,耐药瘤株出现的机会越大生化机制生化机制肿瘤细胞内活性药物减少肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加)(摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加)药物作用的受体或靶酶改变药物作用的受体或靶酶改变肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径肿瘤细胞的肿瘤细胞的DNA修复增加修复增加药物外排泵药物外排泵P-糖蛋白(糖蛋白(P-gp)谷胱甘肽及谷胱甘肽谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶转移酶蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)拓扑异构酶拓扑异构酶6第二节第二节常用的抗恶性肿瘤药物常用的抗恶性肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物一、影响核酸生物合成的药物n又称又称抗代谢药抗代谢药,化学结构与核酸代谢必,化学结构与核酸代谢必需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似,需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似,从而干扰核酸代谢,阻止肿瘤细胞的分从而干扰核酸代谢,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。
它们主要作用于裂繁殖。
它们主要作用于S期细胞,期细胞,属细属细胞周期特异性药物胞周期特异性药物。
71、二氢叶酸还原酶抑制药、二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
【药理作用药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使脱氧胸苷酸(脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻,影响)合成受阻,影响DNA合成;
也可阻止嘌合成;
也可阻止嘌呤核苷酸的合成,故能干扰呤核苷酸的合成,故能干扰RNA和蛋白质的合成。
和蛋白质的合成。
【临床应用临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。
主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。
【不良反应不良反应】n可致口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血可致口腔及胃肠道粘膜损害,如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡;
甚至死亡;
骨髓抑制骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下可致白细胞、血小板减少以至全血象下降;
长期大剂量用药可致肝、肾损害;
妊娠早期应用可致畸降;
妊娠早期应用可致畸胎、死胎。
胎、死胎。
n为减轻其骨髓毒性,可先用大剂量为减轻其骨髓毒性,可先用大剂量MTX,以后再用甲酰四氢,以后再用甲酰四氢叶酸钙作为救援剂,以保护骨髓正常细胞。
叶酸钙作为救援剂,以保护骨髓正常细胞。
82、胸苷酸合成酶抑制药、胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)
【药理作用药理作用】在细胞内转变为在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷甲基化为脱氧胸苷酸(酸(dTMP),),从而影响从而影响DNA的合成。
此外,的合成。
此外,5-FU在体内转在体内转化为化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中干扰蛋白质合成,中干扰蛋白质合成,故对其他各期细胞也有作用。
故对其他各期细胞也有作用。
【体内过程体内过程】口服吸收不规则,常静脉给药。
分布于全身体液,口服吸收不规则,常静脉给药。
分布于全身体液,肿瘤组织中的浓度较高,易进入脑脊液内。
由肝代谢灭活,肿瘤组织中的浓度较高,易进入脑脊液内。
由肝代谢灭活,变为变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。
和尿素分别由肺和尿排出。
【临床应用临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;
对卵巢癌、宫对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;
对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
【不良反应不良反应】骨髓抑制骨髓抑制和消化道毒性较大,重者血性腹泻而死;
和消化道毒性较大,重者血性腹泻而死;
可引起脱发、皮肤色素沉着;
偶见可引起脱发、皮肤色素沉着;
偶见肝、肾功能损害肝、肾功能损害。
9【药理作用和耐药性药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,阻碍核酸苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,阻碍核酸合成,对合成,对SS期细胞及其它期细胞有效。
肿瘤细胞对期细胞及其它期细胞有效。
肿瘤细胞对6-6-MPMP可产生耐药性,因耐药性细胞中可产生耐药性,因耐药性细胞中6-MP6-MP不易转变成硫不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
【临床应用临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起对儿童急性淋巴性白血病疗效好,因起效慢,多作维持药用。
大剂量用于治疗绒毛上皮癌有效慢,多作维持药用。
大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。
一定疗效。
【不良反应不良反应】常见常见骨髓抑制骨髓抑制和消化道粘膜损害;
少数和消化道粘膜损害;
少数病人可出现黄疸和病人可出现黄疸和肝功能损害肝功能损害。
3、嘌呤核苷酸互变抑制药、嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤(巯嘌呤(6-MP6-MP)10【药理作用药理作用】能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变能抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制为脱氧胞苷酸,从而抑制DNADNA的合成。
它能选择性地的合成。
它能选择性地杀伤杀伤SS期细胞。
期细胞。
【临床应用临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于急性变者。
对黑色素瘤也有暂时缓解作用。
用药后急性变者。
用药后可使瘤细胞集中于可使瘤细胞集中于GG11期,故常作为同步化药物以提期,故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
【不良反应不良反应】主要为主要为骨髓抑制骨髓抑制。
也有消化道反应。
肾肾功能不良者慎用。
可致畸胎,孕妇忌用。
功能不良者慎用。
4、核苷酸还原酶抑制药、核苷酸还原酶抑制药羟基脲(羟基脲(HUHU)11【药理作用药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,进而抑制或三磷酸胞苷,进而抑制DNADNA多聚酶的活性而多聚酶的活性而影响影响DNADNA合成;
也可掺入合成;
也可掺入DNADNA中干扰其复制,使中干扰其复制,使细胞死亡。
细胞死亡。
SS期细胞对之最敏感。
期细胞对之最敏感。
【临床应用临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和治疗成人急性粒细胞性白血病和单核细胞白血病。
单核细胞白血病。
【不良反应不良反应】骨髓抑制骨髓抑制和胃肠道反应。
对和胃肠道反应。
对肝肝功功能有一定影响。
能有一定影响。
5、DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药阿糖胞苷(阿糖胞苷(AraCAraC)12二、直接破坏二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物并阻止其复制的药物1、烷化剂、烷化剂(alkylatingagents)n是一类化学性质很活泼的化合物。
它们具有是一类化学性质很活泼的化合物。
它们具有活泼的烷化基团,能与细胞中活泼的烷化基团,能与细胞中DNA或蛋白质或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用,常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用,使DNA链断裂,在下一次复制时,又可使核碱链断裂,在下一次复制时,又可使核碱酸对错码,造成酸对错码,造成DNA结构和功能的损害,重结构和功能的损害,重者可致细胞死亡。
者可致细胞死亡。
13氮芥氮芥是最早应用的烷化剂,选择性低,局部刺激性强,必是最早应用的烷化剂,选择性低,局部刺激性强,必须静脉注射。
目前主要利用其速效的特点,作为纵隔压须静脉注射。
目前主要利用其速效的特点,作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。
可有恶心、呕吐、迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗。
可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良昡晕、视力减退、
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