曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策PPT文档格式.ppt

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的活性。

SLAMONHER2HER2细胞外配体结合区细胞外配体结合区（632氨基酸氨基酸）细胞内区细胞内区（580氨基酸氨基酸）具有酪氨酸激酶活性具有酪氨酸激酶活性跨膜区跨膜区（22氨基酸氨基酸）HER2HER2信号传导信号传导至细胞核至细胞核细胞核细胞核接合部接合部酪氨酸激酶酪氨酸激酶活性部分活性部分细胞浆细胞浆细胞膜细胞膜生长因子生长因子癌基因活化癌基因活化细胞分裂细胞分裂HER2HER21=1=基因拷贝数基因拷贝数2=2=mRNA转录转录3=3=细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达4=4=细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使信使RNAC=HER2受体蛋白受体蛋白正常正常过度表达过度表达/扩增扩增HER2HER2检测方法检测方法操作和判读方法与操作和判读方法与IHCIHC相似相似同时可以进行组织学评估同时可以进行组织学评估与与FISHFISH检测结果相关性高检测结果相关性高国内有多家中心可以进行国内有多家中心可以进行检测成本约检测成本约1500RMB/1500RMB/例例准确、重复性好与疗效相关性好准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验操作者需非常有经验检测费用较高检测费用较高3000RMB/3000RMB/例例国内可此项检测单位少国内可此项检测单位少成熟的技术成熟的技术快速同时得到许多病例结果快速同时得到许多病例结果读片较为简单读片较为简单成本成本8080120RMB/120RMB/例例免疫组织化学（免疫组织化学（IHCIHC）检测检测HER2HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交荧光原位杂交（CISH（CISH）检测检测HER2HER2基因扩增的水平基因扩增的水平显色原位杂交显色原位杂交（FISH（FISH）3+3+0/1+0/1+2+2+IHCIHCCISHCISH重新检测重新检测-+24242020CISHCISH重新检测重新检测+383819.519.516HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容曲妥珠单抗曲妥珠单抗p曲妥珠单抗，是抗曲妥珠单抗，是抗Her2Her2的单克隆抗体，它的单克隆抗体，它通过将自己附着在通过将自己附着在Her2Her2上来阻止人体表皮上来阻止人体表皮生长因子在生长因子在Her2Her2上的附着，从而上的附着，从而阻断阻断癌细癌细胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫细胞去细胞去摧毁摧毁癌细胞。

癌细胞。

曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗p在体外及动物实验中均显示可在体外及动物实验中均显示可抑制抑制HER2HER2过过度表达的肿瘤细胞的增殖。

度表达的肿瘤细胞的增殖。

p曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（的细胞毒反应（ADCCADCC）的潜在介质。

其介）的潜在介质。

其介导的导的ADCCADCC被证明在被证明在HER2HER2过度表达的癌细胞过度表达的癌细胞中比中比HER2HER2非过度表达的癌细胞中更优先产非过度表达的癌细胞中更优先产生。

生。

作用作用p影响影响PI3KPI3K和和MAPKMAPK信号通路信号通路p使细胞停滞于使细胞停滞于G1G1期期p诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制（抗抗体依赖的细胞毒作用体依赖的细胞毒作用）p抑制抑制HER2HER2胞外断的脱落胞外断的脱落p以及抑制以及抑制DNADNA修复修复曲妥珠单抗曲妥珠单抗新辅助治疗的临床研究新辅助治疗的临床研究BuzdarBuzdar新辅助治疗试验：

曲妥珠单抗联新辅助治疗试验：

曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯合紫杉醇序贯CEFCEF化疗的化疗的pCRpCR率高达率高达65.2%65.2%，显著高于单纯化疗组的，显著高于单纯化疗组的26.3%（P=0.016）26.3%（P=0.016）NOAHNOAH研究结果：

研究结果：

Her-2Her-2阳性局部晚期乳阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMFAT/T/CMF方案能方案能显著提高显著提高pCRpCR率率（43%（43%vsvs23%23%，P=0.002）P=0.002）HER2HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗p临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2Her-2阳性阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。

美国综合癌症网亡。

美国综合癌症网（NCCN）（NCCN）和中国和中国cNCCNcNCCN乳腺癌乳腺癌临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。

临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。

适应证：

原发肿瘤原发肿瘤1.0cm1.0cm时，推荐使用曲妥珠单抗时，推荐使用曲妥珠单抗原发肿瘤在原发肿瘤在0.5cm0.5cm但但1.0cm1.0cm时，可考虑使用时，可考虑使用Her-2/neuHer-2/neu基因过表达基因过表达24HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容耐药耐药p曲妥珠单抗单药的有效率也为曲妥珠单抗单药的有效率也为12%12%34%34%，中位缓解期约中位缓解期约99个月个月，许多患者在接受治疗，许多患者在接受治疗的的1212个月个月内出现疾病进展。

内出现疾病进展。

曲妥珠单抗与曲妥珠单抗与HER2HER2结合异常结合异常p曲妥珠单抗结合至曲妥珠单抗结合至HER2HER2的位点位于的位点位于HER2HER2胞胞外段的近端。

外段的近端。

MUC4MUC4是细胞表面粘蛋白，一是细胞表面粘蛋白，一些研究证实鼠些研究证实鼠MUC4MUC4能够能够遮盖遮盖曲妥珠单抗与曲妥珠单抗与HER2HER2的结合位点，的结合位点，降低降低曲妥珠单抗的作用。

曲妥珠单抗的作用。

p鼠鼠MUC4MUC4存在表皮生长因子（存在表皮生长因子（EGFEGF）样结构域，）样结构域，因此也能够诱导因此也能够诱导HER2HER2的的酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化。

EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变EGRF家族家族EGRFHER1HER3HER2EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变p可以通过与自身或是其他受体形成同二聚可以通过与自身或是其他受体形成同二聚体或是异二聚体而激活体或是异二聚体而激活PI3KPI3K和和MAPKMAPK信号通信号通路。

路。

EGRFHER1HER3HER4PI3KPI3K磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3-3-激酶激酶MAPKMAPK促分裂素原活化蛋白激酶促分裂素原活化蛋白激酶EGRFEGRF家族其他受体或配体水平的改变家族其他受体或配体水平的改变p同时存在同时存在其他受体其他受体或配体过度表达时，单或配体过度表达时，单独使用曲妥珠单抗独使用曲妥珠单抗无法抑制无法抑制HER2HER2高表达细高表达细胞的生长及促进它们凋亡胞的生长及促进它们凋亡IGF-IRIGF-IR通路的改变通路的改变pLuLu等建立过度表达等建立过度表达IGF-IRIGF-IR的人乳腺癌细胞的人乳腺癌细胞株株SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR。

他们发现，在。

他们发现，在IGF-IIGF-I存在存在的情况下，的情况下，SKBR3/IGF-IRSKBR3/IGF-IR细胞株对曲妥珠细胞株对曲妥珠单抗不敏感。

单抗不敏感。

P27P27kip1kip1下调或结合至细胞核能力下降下调或结合至细胞核能力下降p曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依赖于细胞周期依赖激酶（赖于细胞周期依赖激酶（cdkcdk）抑制蛋白）抑制蛋白P27P27kip1kip1p曲妥珠单抗可下调曲妥珠单抗可下调AKTAKT活性，阻止苏氨酸活性，阻止苏氨酸157157磷酸化，从而使磷酸化，从而使P27P27结合至细胞核。

结合至细胞核。

P27P27到达细胞核后，增加到达细胞核后，增加P27P27kip1kip1-cdk2-cdk2复合物的复合物的形成，抑制形成，抑制cdk2cdk2活性使细胞停滞于活性使细胞停滞于G1/G0G1/G0期。

期。

p阻止泛素依赖的降解作用，故延长阻止泛素依赖的降解作用，故延长P27P27kip1kip1的半衰期。

的半衰期。

pKuteKute等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后，等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后，野生型和耐药细胞株的野生型和耐药细胞株的AKTAKT活性均降低，但活性均降低，但耐药细胞株中，耐药细胞株中，P27P27结合至细胞核的能力下结合至细胞核的能力下降，提示降，提示P27P27kip1kip1结合至细胞核的能力也与结合至细胞核的能力也与曲妥珠单抗的耐药有关。

曲妥珠单抗的耐药有关。

38HER22曲妥珠单抗治疗原理曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法耐药解决方法5乳腺癌流行病学乳腺癌流行病学1主要内容主要内容曲妥珠单抗耐药的对策曲妥珠单抗耐药的对策11、拉帕替尼（、拉帕替尼（lapatiniblapatinib）22、EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂33、帕妥珠单抗（、帕妥珠单抗（pertuzumabpertuzumab）拉帕替尼拉帕替尼p拉帕替尼是拉帕替尼是一个小分子一个小分子双重酪氨酸双重酪氨酸激酶抑制剂，激酶抑制剂，能够可逆性能够可逆性的同时抑制的同时抑制EGFREGFR和和HER2HER2酪氨酸激酶。

酪氨酸激酶。

p一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌患者的患者的期临床试验，入组期临床试验，入组4444例患者，在例患者，在可评价疗效的可评价疗效的3636例患者中，例患者中，33例部分缓解，例部分缓解，1212例稳定，临床例稳定，临床获益率为获益率为22%22%。

p不良反应是不良反应是腹泻腹泻和和皮疹皮疹EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼ArteagaArteaga等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的/期临床试验。

期临床试验。

33例接受吉非替尼例接受吉非替尼500mg/d500mg/d（最大耐受剂量）（最大耐受剂量）联合治疗患者中，联合治疗患者中，22例例出现出现度腹泻度腹泻。

期试验中吉非替尼的推荐剂量为期试验中吉非替尼的推荐剂量为2