恶性肿瘤的分子靶向治疗PPT文件格式下载.ppt
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可分其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
可分为:
器官靶向、细胞靶向、分子靶向。
为:
分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)nn是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。
导和其他生物学途径的治疗手段。
nn其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。
细胞内信号传导中重要的酶或蛋白质。
nn广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周广义的分子靶向则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移等过程的、从从DNADNA到蛋白到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子酶水平的任何亚细胞分子。
肿瘤靶向治疗的典型靶点1.1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路导通路导通路导通路2.2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫原的机体免疫5.5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成KK酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR,c-erbB-2)信号信号传导传导抑制剂抑制剂新治疗策略新治疗策略细胞内信号传导的抑制剂(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信号的阻滞(bcl-2,akt)单克隆抗体小分子抑制剂血管生成抑制剂(VEGFR)优势优势:
u增强化疗及放疗的细胞毒作用.u低毒.u更好的选择性.u适合长期治疗.u口服给药(某些药物).免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路:
诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体家族人类表皮生长因子受体(人类表皮生长因子受体(人类表皮生长因子受体(人类表皮生长因子受体(humanepidermalhumanepidermalhumanepidermalhumanepidermalgrowthfactorreceptorgrowthfactorreceptorgrowthfactorreceptorgrowthfactorreceptor,HER/HER/HER/HER/erbBerbBerbBerbB)HERHER活化活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化,当细的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化,当细胞恶变时胞恶变时HERHER或其配体过表达,从而通过自分泌或其配体过表达,从而通过自分泌(AutocrineAutocrine)或旁分泌(或旁分泌(ParacrineParacrine)方式刺激方式刺激细胞形成失控性增殖,并且启动多种蛋白水解酶细胞形成失控性增殖,并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子(如和促血管生成因子(如VEGFVEGF)的表达,从而加速的表达,从而加速癌细胞转移。
一般来说,癌细胞转移。
一般来说,HERHER过表达的肿瘤患者通过表达的肿瘤患者通常预后较差。
常预后较差。
nnHERHER家族共有家族共有44个成员,包括个成员,包括HER1HER1(EGFR/erbB1EGFR/erbB1),),HER2HER2(neu/erbB2neu/erbB2),HER3,HER3(erbB3erbB3)和)和HERHER(erbB4erbB4),具有高度同源性及相似的结构具有高度同源性及相似的结构:
能与特异性的配体结合能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分胞内酪氨酸激酶部分,但在能结合的配体及酪氨酸激酶但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异活性上有所差异,HER1/EGFR,HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子的配体包括表皮生长因子(epidermalgrowthfactorepidermalgrowthfactor,EGFEGF)、转化生长因子)、转化生长因子-(transforminggrowthfactor-transforminggrowthfactor-,TGF-,TGF-)、二)、二性调节素(性调节素(AmphiregulinAmphiregulin)、)、-细胞素细胞素(BetacelluinBetacelluin)、表皮调节素()、表皮调节素(EpiregulinEpiregulin)、结合)、结合肝素的肝素的EGFEGF样生长因子(样生长因子(Heparin-bindingEGF-likeHeparin-bindingEGF-likegrowthfactorgrowthfactor)等)等;
HER3/erbB3;
HER3/erbB3,HER4/erbB4HER4/erbB4的配体的配体包括神经调节素(包括神经调节素(NeuregulinNeuregulin)、)、HeregulinHeregulin、BetacelluinBetacelluin等;
等;
HER2/neuHER2/neu则尚没有已知的配体。
则尚没有已知的配体。
HERHER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体,在源二聚体,在ATPATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化,核向传导增殖信号,不同的配体与酸残基的磷酸化,核向传导增殖信号,不同的配体与不同的受体结合,其信号传导通路会有明显差异,借不同的受体结合,其信号传导通路会有明显差异,借此形成此形成HERHER受体生物学功能的多样化。
受体生物学功能的多样化。
ErbB受体家族和配体HeregulinsEGFTGF-AmphiregulinBetacellulinHB-EGFNRG2NRG3HeregulinsBetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandesetal,1999.Moghaletal,1999.ExtracellularLigand-bindingDomainTyrosineKinaseDomainNospecificligandsknownHer-2likeligands靶向治疗的主要方式1.1.内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗2.2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.4.基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗5.5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗理想的靶向治疗候选药nn能特异性靶向肿瘤组织,最好能主动寻求找到能特异性靶向肿瘤组织,最好能主动寻求找到原发灶及转移灶;
原发灶及转移灶;
nn不影响正常组织及正常细胞;
不影响正常组织及正常细胞;
nn既进入肿瘤组织内部;
既进入肿瘤组织内部;
nn无免疫障碍;
无免疫障碍;
分子靶向药物的特点nn具有非细胞毒性和靶向性;
具有非细胞毒性和靶向性;
nn具有调节作用和细胞稳定性作用;
具有调节作用和细胞稳定性作用;
nn临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性(DLTDLT)和最大耐受剂量()和最大耐受剂量(MTDMTD);
);
nn毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性(cytotoxiccytotoxic)药物有很大的区别;
)药物有很大的区别;
nn与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。
等等。
分子靶向治疗的靶点nn细胞受体细胞受体nn信号转导信号转导nn细胞周期细胞周期nn血管生成血管生成肿瘤内科治疗的靶点n传统靶点nDNA本身烷化剂nDNA合成的前体抗代谢物n细胞分类多数植物油微管蛋白紫杉类n内分泌激素类nERPR受体三苯氧胺、依昔美坦n芳香化酶来曲唑、瑞宁得n新靶点n酪氨酸激酶抑制剂(TKI)格列卫、吉非替尼、厄罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼n新生血管VEGFn小分子化合索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度n单克隆抗体贝伐单抗n调控基因曲妥珠单抗nEGF受体n小分子化合物吉非替尼、厄罗替尼n单克隆抗体西妥昔单抗、尼莫珠单抗n表面受体利妥昔单抗n疫苗HBV、HPV疫苗,EGFVEGF疫苗已经进入我国临床的EGFR抑制剂n酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)nGefitinib(Iressa,吉非替尼,易瑞沙)nErlotinib(Tarceva,厄罗替尼,特罗凯)nSorafinib(索拉非尼,多吉美)nSutentinib(Sutent,索坦)nZactima(Vandetanib,凡德他尼)n单克隆抗体(MAbs)nCetuximab(C一225,西妥昔单抗)nNimotuzumab(hR3,尼莫珠单抗,泰新生)已经进入我国临床的VEGF抑制剂nTKIsnSorafinib(索拉非尼,多吉美)nSutentinib(Sutent,舒尼替尼)nZactima(Vandetanib,凡德他尼)n单克隆抗体nBevacizumab(Avastin,贝发单抗)n血管内皮抑素n恩度(Endostar)n中药成分n参一胶囊(Rg3)三、分子靶向药物的分类nn按药物分子大小分类:
按药物分子大小分类:
nn11、大分子单克隆抗体、大分子单克隆抗体nn作用机理:
药物作用于细胞膜外,与生长因子竞争结作用机理:
药物作用于细胞膜外,与生长因
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- 恶性肿瘤 分子 靶向 治疗
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