心肌细胞的离子通道与药物的选择优质PPT.ppt
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(1)
(1)快反应细胞快反应细胞;
由由NaNa+内流所致内流所致;
去极迅速,去极迅速,传导速度快,静息电位高传导速度快,静息电位高(-80(-80一一-95mV)-95mV),属属快反应细胞,其动作电位称为快反应电位。
快反应细胞,其动作电位称为快反应电位。
心肌细胞的动作电位
(2)
(2)慢反应细胞慢反应细胞:
由由CaCa2+2+内流而致,去极速度慢,内流而致,去极速度慢,传导速度亦慢,静息电位低传导速度亦慢,静息电位低(-50(-50-70mV)-70mV),其动作电位称为慢反应电位其动作电位称为慢反应电位(图图19-1)19-1)。
3.AP3.AP分为分为55期期即即00、11、22、33、44期。
期。
00期为去极过程,期为去极过程,11、22、33期为复极过程。
期为复极过程。
心肌细胞的动作电位00期期快快NaNa通道被激活:
大量通道被激活:
大量NaNa内流内流00期上期上升最大速度升最大速度(VmaxVmax)表示兴奋传导表示兴奋传导速度。
速度。
11期期(复极早期复极早期)短暂短暂KK外流外流(I(Itoto)。
22期期(平台期平台期)L)L型型Ca2+Ca2+内流;
内流;
NaNa慢通道内流;
慢通道内流;
钾外流钾外流;
NaNa-Ca2-Ca2交换。
交换。
33期期(复极末期复极末期)K)K外流增多。
外流增多。
44期期(静息期静息期)此期心肌细胞膜上此期心肌细胞膜上NaNa-K-K泵工作。
泵工作。
心肌细胞的动作电位l不同的心肌细胞表现不同的动作电位心肌细胞的动作电位l不同的动作电位来自不同的离子流(浦氏纤维)心肌细胞的动作电位起搏细胞离子流心肌细胞的动作电位l可见心肌电活性由5种不同类型的离子流组成l(向上为外向电流,向下为内向电流)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能l离子通道是跨膜蛋白组成的孔道,允许高度选择性离子通过,存在二种状态(开放和关闭状态)。
l模式:
有二个阀门,激活阀门和失活阀门,都开放,离子才能通过。
心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Ionchannelsaremembranespanningproteins心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Openingandclosingofchannelsrequiresconformationalchange心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Na+Na+K+K+Cl-Cl-Ca+Ca+ExtracellularATPNa+K+ATPK+Na+心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能Propertiesofionchannels离子通道的特征离子通道的特征(Commonfeaturesofionchannels)跨膜蛋白跨膜蛋白(Membrane-spanningproteins)开放和关闭是构象发生改变引发开放和关闭是构象发生改变引发(Openingandclosingofachannelinvolves)conformationalchange离子通过离子通道是被动移动离子通过离子通道是被动移动(Fluxofionsthroughthechannelispassive)心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能通道的类型通道的类型(Differenttypesofionchannel)配基门控通道(Ligand-gatedionchannels)电压门控通道(Voltage-gatedionchannels)机械敏感离子通道(Mechanosensitiveionchannels)磷酸化敏感离子通道(Phosphorylationsensitiveionchannels)孔蛋白(Porins)Na+IIIIIIIV心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能钠通道结构示意图钠通道结构示意图S5/S6looprelatedtoionselectivityS4relatedtovoltagesensing心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能RestingActivatedInactivated心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能l钠通道:
0相除极由钠通道开放引起,电压达-60mv时激活,除极第一毫秒内钠流(INa)快速进入细胞内,但失活门关闭Ina下降缓慢。
存在三种状态:
静息态、激活态、失活态。
心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能l钙通道:
,由四个亚单位组成。
功能为调节进入细胞内钙离子。
钙离子开放和关闭是连续的猝发状活性,在除极过程中钙离子流发生在一定时间内(时间信赖)和一定的电压(电压信赖)。
跨膜的螺旋结构可能是钙阻滞剂的结合位点。
双氢吡啶类、维拉帕米和地尔硫卓分别结合于通道的N、V、D点。
心血管系统二个类型通道:
T和L型。
心肌细胞膜的离子通道种类、结构心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能及功能l钾通道:
分为二个不同类型,即电压门控钾通道(K)和内向整流性钾通道(KI),其中对KI3相复极时为K,维持静息膜电位为KI。
其中KI在解释LQTS和3类抗心律失常药物机制中有重要作用。
心肌细胞膜的离子通道种类、结构心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能及功能l钾通道种类钾通道种类lIto1电压依赖钙不敏感瞬间外向钾流Ito2电压依赖钙敏感瞬间外向钾流Ikur超快速延迟整流性外向钾流Ikr快速延迟整流性外向钾流Iks缓慢延迟整流性外向钾流Ikp平台期外向钾流Ik1内向整流性钾流IKATPATP敏感性钾流IKACh乙酰胆碱激活钾流心肌细胞膜的离子通道种类、结构心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能及功能l钾通道钾通道:
现在所有的钾通道阻滞剂,基本阻滞的是快内向延迟整流性钾通道(Ikr)和慢延迟整流性钾通道(Iks),而且以KIr为主。
所谓纯3类药物,即选择性Ikr阻滞剂,如索他洛尔、依布利特、多非利特都是选择性阻滞Ikr。
而胺碘酮则阻滞Ikr、Iks、Iki。
l阻滞Ikr、Iks的区别在于选择性Ikr阻滞表现为反转使用信赖,即心率减慢时,阻滞作用加强,此为心动过缓时主要复极电流是Ikr,阻滞Iks表现为使用信赖,即心率加快时,阻滞作用加强,此为心动过速时主要复极电流是Iks。
因此在临床使用时心率减慢时QT生长明显,并诱发后除极。
是Ikr阻滞共性。
而胺碘酮为非选择性,不诱发后除极。
心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能l钾通道分布组织差异人体心室肌无Ikur人体心房肌有Ikur、Ito人体心房肌IKACh丰富、心室肌稀少人体心肌复极电流IkrIks心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能(钠离子)0相幅度兴奋性、传导性(静脉注射乳酸钠改善传导)4相If增强浦氏纤维自律性Na+Na+Ca2+竞争Ca2+内流兴奋收缩偶联心缩力Na+Ca2+交换Ca2+外流内流心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(KK+、CaCa2+2+和和NaNa+对心脏活动的影响对心脏活动的影响)1)、K+兴奋性和传导性先升后降K+0PK2相缩短APD和不应期缩短Ca2+内流抑制兴奋收缩偶联心缩力浓度差MP兴奋性(骨骼肌麻痹)MP(浦氏纤维)兴奋性K+0PK复极化速度3相和APD延长Ca2+内流兴奋收缩偶联心缩力兴奋性Na+内流屏障作用Na+内流0相传导性Ca2+除极化过程减弱平台压低2相延长APD延长不应期延长Ca2+内流兴奋收缩耦联心缩力慢反应细胞的0相幅度、速度传导性幅度速度心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能(钙离子)心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能膜反应性膜反应性(membraneresponsivenessmembraneresponsiveness)是是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。
膜反应性是决定传导表现的去极反应。
膜反应性是决定传导速度的重要因素速度的重要因素(图图19-2)19-2)。
心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能正正常常奎奎尼尼丁丁600300v/s1007550mV心肌细胞膜的离子通道种类、结心肌细胞膜的离子通道种类、结构及功能构及功能心肌去极后,必需复极到心肌去极后,必需复极到-60mV-60mV,受到刺激能发生传播受到刺激能发生传播性兴奋,自去极到引起传播性兴奋,此段时间间隔称性兴奋,自去极到引起传播性兴奋,此段时间间隔称有效不应期有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)(effectiverefractoryperiod,ERP)有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期有效不应期的缩短或浦肯野纤维分支有效不应期的不一致,均易形成折返激动。
的不一致,均易形成折返激动。
抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期,使抗心律失常药可延长或相对延长有效不应期,使冲动落入有效不应期。
冲动落入有效不应期。
心律失常发生的机制心律失常心律失常发生机制发生机制连续折返(心动过速)连续折返(心动过速)冲动形成异常冲动形成异常冲动传导异常冲动传导异常正常自律正常自律机制改变机制改变异常自律异常自律机制形成机制形成单纯传导障碍(减慢、阻滞)单纯传导障碍(减慢、阻滞)折返激动折返激动并行心律并行心律自律自律细胞细胞4期期除极速度除极速度RP阈电位阈电位非自律细胞非自律细胞(RP9090)。
但对房性早搏稍差。
)。
不良反应不良反应1.1.安全范围较大。
安全范围较大。
2.2.长期用药可见角膜褐色微粒沉着,不影响长期用药可见角膜褐色微粒沉着,不影响视力,停药后逐渐消失。
视力,停药后逐渐消失。
几种常用的抗心律失几种常用的抗心律失常的药物常的药物3.3.长期用药有引起甲亢趋向,也可引起甲长期用药有引起甲亢趋向,也可引起甲状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。
状腺功能降低、间质性肺炎或肺纤维化。
4.4.近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦近来发现此药能引起窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏,甚至出现室性心动房阻滞、窦性停搏,甚至出现室性心动过速或室颤。
过速或室颤。
几种常用的抗心律失几种常用的抗心律失常的药物常的药物九、索他洛尔(九、索他洛尔(sotalolsotalol)非选择性非选择性受体阻断剂;
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