中药毒理学-毒动学PPT资料.ppt
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毒物动力学毒物动力学:
研究机体对中药或其成分的作用:
研究机体对中药或其成分的作用和靶器官中中药或其成分或其活性代谢物的和靶器官中中药或其成分或其活性代谢物的量。
量。
意义:
中药对机体的作用取决于:
一是中药固有毒中药对机体的作用取决于:
一是中药固有毒性和接触量;
二是中药或其活性代谢物在靶性和接触量;
二是中药或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间器官内的浓度及持续时间(ADME)。
(1)中药和活性代谢物浓度中药和活性代谢物浓度-时间关系、血和时间关系、血和组织中的数量。
组织中的数量。
用来确定用来确定与毒效应发生有关的靶器官或组与毒效应发生有关的靶器官或组织的暴露谱。
织的暴露谱。
评估测试对人类的毒效应。
物种定量差异物种定量差异
(2)为其他毒性研究选择适当的剂量水平提供为其他毒性研究选择适当的剂量水平提供数据。
数据。
(3)有助于阐明两种或两种以上中药有助于阐明两种或两种以上中药(或中药成或中药成分分)联合毒作用机制联合毒作用机制(ADME过程交互作用过程交互作用)(4)通过改变通过改变ADME过程,预防和治疗中药中过程,预防和治疗中药中毒。
毒。
结果描述:
体内浓度随时间变化的规律体内浓度随时间变化的规律数学方程数学方程动力学参数动力学参数第一节第一节生物膜和生物转运生物膜和生物转运生物膜是一些中药或其成分作用的毒作用靶,生物膜是一些中药或其成分作用的毒作用靶,膜毒理学研究中药对膜的毒作用及其机理。
膜毒理学研究中药对膜的毒作用及其机理。
第二节第二节吸收吸收首关消除、生物利用度首关消除、生物利用度一、胃肠道吸收:
转运系统、一、胃肠道吸收:
转运系统、PH、酶、酶二、经呼吸道吸收:
二、经呼吸道吸收:
三、经皮肤吸收:
阴囊三、经皮肤吸收:
阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底四、其他途径吸收:
腹腔注射经门脉循环吸收四、其他途径吸收:
腹腔注射经门脉循环吸收第三节第三节分布分布一、分布的毒理学意义一、分布的毒理学意义了解靶器官和储存库了解靶器官和储存库二、中药或其成分在组织中的贮存二、中药或其成分在组织中的贮存中药或其成分的蓄积部位可被认为是贮存库。
中药或其成分的蓄积部位可被认为是贮存库。
有蓄积的中药可有很长的生物半衰期。
贮存具有两重意义:
一是对急性毒性有保护作用一是对急性毒性有保护作用二是作为血液中游离型中药的来源,具有二是作为血液中游离型中药的来源,具有潜在的危害。
潜在的危害。
1、血浆蛋白作为贮存为、血浆蛋白作为贮存为延缓消除,延长毒作用,延缓消除,延长毒作用,暂时,竞争暂时,竞争2、肝、肾作为贮存库、肝、肾作为贮存库一些特殊结合蛋白一些特殊结合蛋白如:
肝配体蛋白如:
肝配体蛋白有机酸有机酸金属硫蛋白金属硫蛋白镉、铅、汞等镉、铅、汞等单次染毒单次染毒30min30min后,肝铅浓度为血中后,肝铅浓度为血中5050倍倍3、脂肪组织作为贮存库、脂肪组织作为贮存库脂溶性物质:
脂溶性物质:
有机氯农药、二噁英有机氯农药、二噁英4、骨骼组织作为贮存库、骨骼组织作为贮存库特殊亲和力:
特殊亲和力:
氟离子氟离子羟基磷灰石晶羟基磷灰石晶格基质中格基质中OHOH-氟骨症氟骨症铅铅钙钙无毒性无毒性锶锶钙钙骨肉瘤骨肉瘤三、特殊屏障三、特殊屏障血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等第四节第四节排泄排泄第五节第五节毒物动力学毒物动力学意义:
毒理学研究设计毒理学研究设计(剂量、染毒途径剂量、染毒途径)通过对暴露、时间依赖的靶器官剂量与通过对暴露、时间依赖的靶器官剂量与毒作用关系的研究,解释作用机理毒作用关系的研究,解释作用机理确定有关剂量、分布、代谢和消除参数,确定有关剂量、分布、代谢和消除参数,用以对人的危险性进行评价用以对人的危险性进行评价一、经典的毒物动力学一、经典的毒物动力学(一一)时量曲线时量曲线非静脉注射时量曲线三期:
非静脉注射时量曲线三期:
潜伏期:
吸收和分布过程潜伏期:
吸收和分布过程持续期:
维持有害效应,吸收和消除速率持续期:
维持有害效应,吸收和消除速率残留期:
未完全消除,消除速率,贮存,残留期:
未完全消除,消除速率,贮存,易蓄积易蓄积图图非静脉染毒的时量曲线非静脉染毒的时量曲线(二二)、毒物动力学参数及概念、毒物动力学参数及概念消除半衰期消除半衰期曲线下面积曲线下面积表观分布容积表观分布容积消除速率常数消除速率常数清除率清除率生物利用度生物利用度吸收速率常数吸收速率常数房室概念房室概念(三三)、中药或其成分消除动力学、中药或其成分消除动力学一级、零级一级、零级(四四)一室和二室开放模型一室和二室开放模型(五五)非线性动力学非线性动力学(六六)多次染毒的时量曲线多次染毒的时量曲线二、生理毒物动力学模型二、生理毒物动力学模型(physiologycallybasedtoxicokinetics,PBTK)经典房室模型:
依据动力学特点划分,缺乏实际经典房室模型:
依据动力学特点划分,缺乏实际的解剖和生理学意义,无法描述各组织器官内中的解剖和生理学意义,无法描述各组织器官内中药或其成分的浓度与时间变化规律。
药或其成分的浓度与时间变化规律。
PBTK优点:
能提供中药在各组织或器官中的时优点:
能提供中药在各组织或器官中的时间分布过程;
能估计生理参数改变对毒物组织浓间分布过程;
能估计生理参数改变对毒物组织浓度的作用;
通过对动物生命周期的等比例缩放,度的作用;
通过对动物生命周期的等比例缩放,用相同模型可预测毒物在不同物种动物体内的动用相同模型可预测毒物在不同物种动物体内的动力学过程;
适用于复杂的染毒方式及代谢、结合力学过程;
适用于复杂的染毒方式及代谢、结合这样的饱和动力学过程。
这样的饱和动力学过程。
第六节第六节机体对毒物的作用机体对毒物的作用-生物转化生物转化-Biotransformation一、生物转化的意义一、生物转化的意义生物转化:
中药或其成分在体内经酶或非酶生物转化:
中药或其成分在体内经酶或非酶促反应引起化学结构改变的过程。
促反应引起化学结构改变的过程。
中药经生物转化,化学性质发生改变,毒性中药经生物转化,化学性质发生改变,毒性降低或增加。
毒效是否发生取决于活化与解降低或增加。
毒效是否发生取决于活化与解毒之间代谢途径的相对平衡。
毒之间代谢途径的相对平衡。
两个研究角度:
生物体,参与代谢的酶,生物体,参与代谢的酶,作用机制、变异和影响因素;
作用机制、变异和影响因素;
中药,代谢中药,代谢途径和产物。
途径和产物。
(一一)代谢解毒与代谢活化代谢解毒与代谢活化中药或其成分经过生物转化以后成为低毒或无中药或其成分经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物毒的代谢物(metabolite),这一过程称为代谢解毒,这一过程称为代谢解毒(metabolicdetoxication)。
多数中药或其成分代谢后毒性降低多数中药或其成分代谢后毒性降低中药或其成分经过生物转化后,毒性明显增强,中药或其成分经过生物转化后,毒性明显增强,甚至产生致突变、致癌和致畸作用,这种现象称甚至产生致突变、致癌和致畸作用,这种现象称为代谢活化为代谢活化(metabolicactivation)或生物活化或生物活化(bioactiVation)。
如对硫磷可在体内代谢为毒性更大的对氧磷如对硫磷可在体内代谢为毒性更大的对氧磷氯乙烯、苯并氯乙烯、苯并(a)芘等本身不致癌,但代谢物具有芘等本身不致癌,但代谢物具有致癌作用。
致癌作用。
活性中间产物活性中间产物(reactiveintermediate)代谢活化产物多数不够稳定,仅在短时间内存在代谢活化产物多数不够稳定,仅在短时间内存在有有44类:
亲电子剂、自由基、类:
亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物亲核剂、氧化还原反应物(少见少见)如自由基:
是化合物中的共价键发生均裂后形成如自由基:
是化合物中的共价键发生均裂后形成的含奇数电子的原子、分子或离子。
的含奇数电子的原子、分子或离子。
如四氯化碳、醌等均可经代谢形成自由基如四氯化碳、醌等均可经代谢形成自由基终毒物终毒物(ultimatetoxicant):
是指中药或其成分是指中药或其成分可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。
时的化学形态。
终毒物是中药或其成分引起毒作用的关键。
终毒物的三种情形:
1、本身是终毒物:
如强酸、尼古丁等、本身是终毒物:
如强酸、尼古丁等2、本身无毒,代谢增毒,转为终毒物、本身无毒,代谢增毒,转为终毒物3、中药或其成分经某种代谢过程激发了内源、中药或其成分经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生,如氧自由基爆发、脂质过氧性毒物的产生,如氧自由基爆发、脂质过氧化物大量蓄积。
化物大量蓄积。
代谢解毒:
中药中药(毒性毒性)中间产物中间产物(低毒或无毒低毒或无毒)产物产物(无毒性无毒性)代谢活化代谢活化中药中药(无毒性无毒性)中间产物中间产物(毒性毒性)产物产物(无毒性无毒性)伴随代谢所发生的中药或其成分活性的变化是毒理学研伴随代谢所发生的中药或其成分活性的变化是毒理学研究中最关键的问题之一究中最关键的问题之一对于某些中药,解毒代谢可与活化代谢竞争对于某些中药,解毒代谢可与活化代谢竞争(二二)中药或其成分溶解度的变化中药或其成分溶解度的变化大多数毒物具有较好的脂溶性,如无转化,排大多数毒物具有较好的脂溶性,如无转化,排泄缓慢,易蓄积中毒。
泄缓慢,易蓄积中毒。
相反应:
被催化底物暴露或获得一些功能基相反应:
被催化底物暴露或获得一些功能基团,如团,如-OH、-COOH、-NH2等,等,-增加水溶性,易于增加水溶性,易于相反应相反应相反应:
内源性辅助因子与功能基团形成结相反应:
内源性辅助因子与功能基团形成结合物。
多数水溶性增加,排泄加速。
合物。
-甲基化和乙酰化结合可使产物水溶甲基化和乙酰化结合可使产物水溶性降低性降低二、中药或其成分生物转化的要点二、中药或其成分生物转化的要点1、代谢可涉及连续的步骤、代谢可涉及连续的步骤可接一种或几种可接一种或几种,可循环或可逆,可循环或可逆2、很多中药可有多种代谢途径,产生多种活性不同的、很多中药可有多种代谢途径,产生多种活性不同的产物产物途径之间、代谢解毒和代谢活化之间的平衡和竞争对途径之间、代谢解毒和代谢活化之间的平衡和竞争对中药的毒性有重要意义中药的毒性有重要意义3、中药的代谢可解毒,也可活化,可需要几个组织配、中药的代谢可解毒,也可活化,可需要几个组织配合或转运合或转运4、某些中药的代谢过程中自身并不转变为活性产物,、某些中药的代谢过程中自身并不转变为活性产物,但伴有氧化应激,生成具有细胞毒性的自由基等。
但伴有氧化应激,生成具有细胞毒性的自由基等。
5、机体对中药的代谢能力是有限的。
代谢的饱和或代、机体对中药的代谢能力是有限的。
代谢的饱和或代谢速率的改变可影响代谢物在组织中的浓度及中药原谢速率的改变可影响代谢物在组织中的浓度及中药原型和代谢产物的半衰期。
型和代谢产物的半衰期。
三、毒物代谢酶的基本选择性和分布三、毒物代谢酶的基本选择性和分布1、底物特异性广泛、底物特异性广泛(内源与外源性内源与外源性)2、要体内持续表达的酶为结构酶;
中药或其、要体内持续表达的酶为结构酶;
中药或其成分刺激产生的为诱导酶。
成分刺激产生的为诱导酶。
3、一些酶具有多态性,结构和活性不同
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- 中药 毒理学 毒动学