中药药剂学课件北京中医药大学 14栓剂2文档格式.docx
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药物吸收量与栓剂纳入肛门的位置有关:
位距肛门6cm处时,大部分药物经直肠上静脉进入门静脉,有首过作用。
纳入肛门2cm处,可避免或减少肝脏的首过作用。
(三)种类
1.按作用部位分类
1)肛门栓圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。
2)阴道栓球形、卵形、圆锥形、鸭嘴形等。
(a)肛门栓外形(b)阴道栓外形
2.按制备工艺或释药特点分类
1)双层栓内外层或上下层含不同药物的栓剂。
药物呈不同的释放速度
(水溶性基质或脂溶性基质)
上半部为空白基质上半部为空白基质+药物
阻止药物向上扩散下半部为空白基质+药物
减少药物经直肠上静脉的吸收,提高药物生物利用度或避免药物相互作用。
举例:
双氯酚酸双层栓
前端空白层基质PEG4000-PEG400-甘油-水(2∶3∶1∶1)熔点42℃;
后端含药层基质PEG4000-PEG400-甘油-水(2∶2∶4∶1)熔点38℃。
2)中空栓(hollowtypeSuppository,HTS)
a.中空部分填充各种不同的固体或液体药物,溶出速度比普通栓快。
b.通过对栓壳的调整制成各种控释中空栓剂。
(a)中空栓剂(b)控释型中空栓剂
内外双层栓剂 由内外两层组成,其中含有不同的药物。
外层首先熔融,释放出药物,然后内层熔融,给药后,可先后发挥两种药物的作用。
胰岛素中空栓
内层:
胰岛素甘油β-环糊精聚乙二醇CMC-Na氮酮
制成100ml,0.4ml/枚
外层:
半合成脂肪酸脂
3.其他控释、缓释(SustainedReleaseSuppository)栓
1)微囊栓:
将药物微囊化制成的栓剂,具有缓释作用;
或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓,具控释功能。
C
A一般释放B缓释曲线C控释曲线B
A
2)骨架控释栓:
利用高分子物质为骨架材料,与药物混合制成栓剂,具有控释作用。
3)渗透泵栓:
采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂。
最外层为一层不溶性微孔膜(可透过水分也可透过药物),内层有半透膜(可透过水分但不能透过药物),纳入体内后,水分进入栓剂而产生渗透压,压迫储药库使药物从微孔中慢慢渗出,而维持药效。
4)凝胶缓释栓:
利用凝胶为载体的栓剂,在体内不溶解不崩解,能吸收水分而逐渐膨胀,达到缓释的目的。
5)泡腾栓尤适用于阴道栓的制备。
在栓剂基质中加入了发泡剂(如乙二酸与碳酸氢钠),使用时产生泡腾作用,有利于药物分散,增大接触面和渗入到粘膜的皱襞之中。
提问:
影响栓剂中药物吸收的因素有哪些?
体液------亲水性
直肠壁---亲脂性
栓剂体直肠壁
扩散层液
药物须从基质中释放,转溶于体液,然后才能吸收入血。
脂溶性药物为例:
消炎痛栓Tm(min)Cm(μg/ml)
基质可可豆脂901.17
半合成脂肪酸酯901.13
PEG类601.35
溶出度试验(消炎痛-非甾体类,脂溶性药物):
PEG最快。
中西药复方药物为例:
麝黄栓
麝香1g吲哚美辛40g黄芩苷20g
苦参碱0.5g苯佐卡因80g冰片5g
半合成脂肪酸酯适量
用于肛肠病患者术后,具有镇痛、抗菌消炎、收敛止血和去腐生肌作用。
栓剂
扩散层
生理因素
基质因素
药物因素
1)生理(病理)因素
一般而言,直肠粘膜和直肠液pH,决定药物呈游离型或解离型,游离型药物吸收较好。
栓剂在直肠保留的时间越长,吸收越趋于完全(粪便影响吸收)。
直肠、结肠内由于细菌及肠管内酯酶、尿苷酸化物酶等,使药物发生分解或带些代谢,影响药物的吸收。
2)基质因素
药物能否从基质中迅速释放:
药物从基质中释放并溶于分泌液,或药物从基质中释放直接到达肠粘膜。
基质的种类:
水溶性药物在油脂性基质中释放较;
脂溶性药物在水溶性基质或油水分配系数小的油脂性基质释放较。
加入表面活性剂的基质可增加药物的亲水性,加速药物向分泌液转移,有助于释放吸收,(但浓度不宜过大,产生的胶团包裹药物,阻碍释放)。
3.药物因素
1溶解度:
溶解度大的药物易溶解于分泌液(难溶性药物应选择适宜基质)。
2粒度:
粒度越小,越易溶解吸收。
3脂溶性与解离度:
当药物从栓剂基质中释放出来到达肠壁时,脂溶性强和非解离型的药物比解离型的药物吸收。
三、栓剂的质量要求
外观:
应完整光洁、色泽均一。
成型:
应有适宜的硬度,塞入腔道后,应能融化、软化或溶化,并与分泌液混合,逐渐释放出药物,产生局部或全身作用。
剌激性:
应无刺激性、无毒性、无过敏性。
稳定性:
在包装或贮藏时保持不变形,无发霉变质现象。
中药栓剂研究现状:
①清热解毒类:
如小儿解热栓(对乙酰氨基酸、人工牛黄等)、双黄连栓(金银花、黄芩、连翘)、抗病毒栓(石膏、知母、板兰根等)。
②清热燥湿类:
如复方蛇床子栓(蛇床子、地肤子、白鲜皮等)、保妇康栓(莪术油、冰片)、苦参栓等。
③活血通淋类:
如前列宁栓(诺氟沙星、黄连等)、八正清淋栓等。
④止咳平喘类:
如小儿清肺栓、小儿咳喘栓等。
⑤回阳救逆类:
如四逆汤栓。
⑥抗风湿类:
如雷公藤双层栓。
⑦截疟类:
如青蒿素栓等。
⑧收敛止血类:
如痔疮栓、消痔栓等。
还有鼻息肉栓剂(甘遂、甜瓜蒂等)、驱蛲栓(百部)、四逆汤栓。
种类不少,但是存在着“粗、大、黑”现象,有待于改进。
第二节栓剂的基质与附加剂
一、栓剂的基质
基质赋予成型,且对药物的释放具有重要影响。
基质基本要求
1室温时有适宜的硬度,塞入腔道不变形、不碎裂;
遇体温易软化、融化或溶解。
2对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性。
3性质稳定,与主药混合后不起反应,不影响主药的作用和含量测定。
4具有润湿或乳化的能力,能混入较多的水分。
5释药速度须符合治疗要求。
油脂性基质皂化值(油脂性质)应在200~245之间。
碘价(稳定性)低于7。
酸价(刺激性)应在0.2以下。
熔点与凝固点之差要小。
皂化值:
系指中和并皂化1kg脂肪、脂肪油或其他类似物质中所含游离酸和酯类所需氢氧化钾的重量(mg)。
皂化值愈大,油脂性质愈重,皂化价愈小,失去油脂性质。
碘值:
系指100g脂肪、脂肪油或其他类似物质,充分卤化时所需的碘量(g)。
碘值愈小,含不饱和键愈少,不易酸败。
酸值:
系指中和1g脂肪、脂肪油或其他类似物质中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量(mg)。
酸值愈小,游离脂肪酸愈少,刺激愈小。
(一)油脂性基质
1.天然油脂天然植物的种仁经提取精制而得。
1可可豆脂(cocoabutter)
多种脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸和油酸的三酸甘油酯。
熔点为31℃~34℃,25℃开始软化,遇体温迅速融化。
同质多晶型α型熔点22℃
γ型熔点18℃,不稳定
β型熔点34℃(稳定型)
当油脂加热超过其熔点时,β稳定型部分转变为α、γ不稳定型使熔点下降,制备困难,室温下放置两周后方可逐渐复原。
通常应缓缓加热升温,待基质熔化至2/3时停止加热,使其逐步熔化,以避免晶体转型而影响栓剂成型。
应用:
可可豆脂与羊毛脂混合增加其可塑性。
2香果脂(OleumLinderae)可可豆脂的代用品。
熔点30℃~34℃,25℃以上时开始软化,酸值小于3,皂化值260~280,碘值1~5。
与乌桕脂配合使用可克服易于软化的缺点。
3乌桕脂(OleumSapii)可可豆脂的代用品。
熔点38℃~42℃,软化点31.5℃~34℃。
释药速度较可可豆脂缓慢。
2.半合成或全合成脂肪酸甘油酯由天然植物油(如椰子油或棕榈油等)水解、分馏所得C12~C18游离脂肪酸,经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。
栓剂常用油脂性基质理化性质表
类别
熔点/凝固点℃
酸值
皂化值
碘值
羟值
可可豆脂
香果脂
半合成椰油酯
34型
36型
38型
40型
半合成山苍子油酯34型
38型
半合成棕榈油酯
硬脂酸丙二醇酯
31~34/28~30
30~34/29.8
33℃~35℃
35℃~37℃
37℃~39℃
39℃~41℃
33.2℃~33.6℃
38.1℃~38.3℃
39℃~39.8℃
35~38℃
<
3
2
≤1
1
1~3
168~195
260~280
215~235
220~240
215.4~234.3
170~180
35~43
4
2
1
36.1
8.98
60
35.6~62.2
110~130
氢化油类
氢化棉子油(熔点40.5℃~41℃)、部分氢化棉子油(熔点35℃~39℃)、氢化椰子油(熔点34℃~37℃)、氢化花生油等(性质稳定,释药较差)
羟基价愈高,吸收水分愈多。
(二)水溶性基质
1.甘油明胶室温下有弹性,体温不融化,软化并缓慢地溶于分泌液中,作用缓和而持久(阴道栓剂基质)。
需加防腐剂。
凡与蛋白质能产生配伍变化的药物(如鞣酸、重金属盐等)不适用
2.聚乙二醇类(polyethyleneglycolsPEG),系乙二醇高分子聚合物的总称,具有不同的聚合度、分子量和物理形状。
PEGl00038℃~40℃
PEG154042℃~46℃
PEG400053℃~56℃以一定比例加热融合,制成适当硬度的栓剂基质
PEG600055℃~63℃
吸湿性较强,对粘膜有一定刺激性。
处方例:
(1)聚乙二醇400033%聚乙二醇600047%水20%
(2)聚乙二醇154033%聚乙二醇600047%水20%
(3)聚乙二醇100075%聚乙二醇600025%(佳)
3.聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类(polyoxyl40stearate),商品代号为“S-40”,为白色或淡黄色蜡状固体。
熔点39℃~45℃,皂化值25~35,酸值≤2。
4.泊洛沙姆(poloxamer)系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物,
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