儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范版.docx
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儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范版
附件5-3
儿童成熟B细胞淋巴瘤诊疗规范
(2019年版)
一、概述
成熟B细胞淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)中最常见的病理类型,其中主要包括伯基特淋巴瘤(Burkitt'slymphoma,BL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DiffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)、原发纵膈的大B细胞淋巴瘤(primarymediastinumlargeB-celllymphoma,PMBL)、滤泡淋巴瘤(follicularlymphoma,FL)等亚型。
近年来随着短疗程、高强度化疗联合利妥昔单抗等靶向治疗,本类型疾病的疗效有明显提高,5年无事件生存率(EFS)可以达到80以上。
二、适用范围
经病理的形态学、免疫组化、基因检测、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学等MICM检查确诊的儿童和青少年BL、高级别B细胞淋巴瘤、DLBCL、EB病毒阳性的DLBCL、FL及原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及PMBL。
三、诊断
(一)临床表现
1.BL:
BL临床起病大多较急,进展快,除了淋巴结肿大外,颌面肿物及腹部占位引起的急腹症是最常见表现。
可以
迅速出现骨髓转移,表现面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下,鼻衄或齿龈出血等;晚期患者可呈现恶液质状况。
BL患者肿瘤增殖速度快,通常具有自发肿瘤溶解的表现,血清乳酸脱氢酶(LDH)及尿酸水平的明显升高,肿瘤增殖速度快,本病存在三种不同临床形式:
地方性、散发性和免疫缺陷相关性。
虽然它们在组织学上是相同的并且具有相似的临床行为,但在三种形式之间在流行病学,临床表现和遗传特征方面存在差异。
(1)地方性:
50%至60%的病例中,表现为下颌或面部肿瘤,腹部受累不太常见。
肿瘤可累及到结外部位,包括肠系膜、卵巢、睾丸、肾、乳房和脑膜,外周淋巴结、纵隔和脾脏的受累并不常见。
(2)非地方性(散发性):
通常具有腹部受累表现,可伴有大量包块和腹水,累及回肠末端、胃、盲肠和(或)肠系膜、肾、睾丸、卵巢、乳房、骨髓或中枢神经系统(CNS),可表现为肠梗阻或胃肠道穿孔或肠套叠,多数患儿存在浅表淋巴结肿大。
大约25%的病例会出现下颌骨或面部骨骼受累,骨髓和中枢神经系统受累分别发生在约30%和15%的病例中。
(3)免疫缺陷相关性:
免疫缺陷相关的BL患者通常伴有免疫缺陷相关的体征或症状(如AIDS,先天性免疫缺陷,由造血或实体器官移植后引起的获得性免疫缺陷)。
免疫缺陷相关的BL通常累及淋巴结、骨髓和中枢神经系统,一部
分患者具有白血病表现,伴有广泛的骨髓受累,即呈现出Burkitt's白血病表现。
2.DLBCL:
本病是成人NHL最常见的组织学亚型,但在儿童相对少见,约占儿童NHL病例的8~10%,男童多见,起病较BL相对缓慢,恶性程度低于BL,预后优于BL。
DLBCL临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现,肿瘤主要位于淋巴结内,但有约30~40的患者存在结外侵犯,一般呈局限性病灶。
结外发生部位常见于胃肠道、皮肤、骨骼、中枢神经系统、纵隔、肺、肝、脾、生殖器及韦氏环,进展期也可出现骨髓和中枢神经系统受累。
DLBCL的临床过程类似BL,但较BL稍缓慢,侵袭性相对BL弱,进展期患者有全身症状。
3.其他:
原发中枢的成熟B细胞淋巴瘤及FL在儿童极为少见,大约各占儿童淋巴瘤的0.5~1。
(1)FL可表现为无痛性进行性淋巴结肿大,病程持续数月至数年,肿物增长缓慢,早期病人多不伴有全身症状。
(2)原发中枢的B细胞淋巴瘤在儿童极为罕见,主要表现颅内占位,可出现头痛、呕吐、视物不清等颅压增高表现、颅神经受累表现及肢体活动障碍等,症状取决于颅内占位的位置及大小。
EBV阳性DLBCL临床与DLBCL相似,可伴有或不伴有先天性免疫缺陷。
其特点在于临床伴有反复发热及EBV活动感染,需注意与EBV相关淋巴增殖病鉴别,治疗中容易出现更严重的感染。
(3)PMBL是一种特殊类型的DLBCL,发病率较低,本
病的临床特点、免疫组化和基因表现与其它DLBCL不尽相同,但与结节硬化性霍奇金淋巴瘤有很多相似性,起源于胸腺B细胞,临床以前纵膈肿物为主要表现,女性居多,肿块较大,可压迫气道。
(二)实验室检查
1.病理(本病诊断金标准)
(1)组织形态学:
BL镜下可见淋巴结的正常结构被破坏,肿瘤细胞可侵犯淋巴结包膜、纤维组织,肿瘤细胞呈单一浸润性生长,BL细胞形态单一,中等大小,弥漫浸润生长,核圆形、椭圆形,染色质粗,核仁明显,胞质嗜碱性,核分裂多见,大部分见明显的星空现象。
细胞学特征与FAB分型中L3型幼稚淋巴细胞相对应。
DLBCL组织病理学表现为相对单一形态的肿瘤细胞弥漫性浸润,破坏淋巴结或结外组织的正常结构,并可浸润至周围组织。
细胞体积为正常淋巴细胞的2倍以上;胞核大,空洞感强,有单个或多个核仁;胞质量较少,常呈嗜碱性或嗜双色性。
肿瘤细胞形态具有异质性的特点,可类似于中心母细胞或免疫母细胞,或者伴有浆细胞分化,偶见异形肿瘤细胞。
2000年cDNA微阵列技术被首次运用于DLBCL分型,根据基因表达谱将DLBCL分为两类,生发中心B细胞样(germinalcenterBcell,GCB)和活化的B细胞样(activeBcell,ABC)。
两型DLBCL来源于不同分化发育阶段的B细胞:
GCB型起源于生发中心细胞,而ABC型来自后生发中心细胞。
随后又发现一类基因表达与
GCB样和ABC样不同,但预后与ABC样相似的第3型。
PMBL起源于胸腺髓质B细胞,肿瘤细胞体积较大,胞浆丰富,与R-S细胞相似,可见分割肿瘤组织的纤维条带。
(2)免疫组化:
BL是起源于生发中心或生发中心后B细胞的侵袭性淋巴瘤,肿瘤细胞表达B细胞相关抗原(如CDl9、CD20、CD22)以及CD10、bcl-6、CD38、CD43和CD77,bcl-2通常阴性或弱阳性,ki-67增值指数阳性率接近100%。
GCB-DLBCL相关标记:
bcl-6表达于成熟的生发中心B细胞和静止B细胞,随着细胞的活化而表达降低,可作为生发中心细胞的标志物。
CD10在淋巴细胞的分化过程中表达于前B细胞和生发中心B细胞。
Bcl-6和CD10联合应用能够确定DLBCL的GCB型。
non-GCB相关标志物:
约50%~70%的DLBCL细胞表达MUM1/IRF4。
IRF4的表达提示细胞来自于GC分化末期的B细胞,或生发中心后直至分化为浆细胞的各阶段B细胞。
MUML/IRF4可作为生发中心后来源细胞的标志物,MUM1的表达与ABC亚群密切相关。
PMBL可表达CD19、CD20、CD22、CD79a,B细胞转录相关因子PAX5、OCT2、BOB-1多为强阳性,但不表达κ和λ轻链。
(3)分子生物学及细胞遗传学:
几乎所有BL病例均存在c-MYC基因的易位,c-MYC是一种转录因子,可以促进细胞增殖和细胞转化,并且抑制细胞分化,在细胞增殖和分化的调控中起关键作用。
c-MYC基因位于染色体8q24上,多数c-MYC易位为t(8;14)(q24;q32)的重排,约占80%。
此外,
还存在两种其他类型的易位,分别为t(8;22)(q24;q11)及t(2;8)(q12;q24)。
尽管上述易位点不同,但是均未影响c-MYC基因的编码区,其结果均导致c-MYC蛋白的持续高表达。
BL的细胞遗传学异常较为复杂,除c-MYC易位外,还存在多样化的染色体异常,其中最常见的包括13q的缺失、lq重复以及6q缺失,且这些不同的染色体突变可能与预后相关。
而儿童DLBCL中绝大多数无c-MYC基因表达。
除了病理免疫组织化学染色出现c-MYC蛋白高表达外,还要经过FISH检测到c-MYC基因位点的断裂才可以确诊。
PMBL染色体异常包括9p24,2p15,Xp11.4-21,存在的异常基因包括JAK2,PDL,PDL2,可能存在的致病通路包括NF-κB和JAK-STAT信号通路。
2.其他
(1)血常规及生化、凝血功能:
BL患者血象可表现为正常,当存在骨髓受累时可有白血病的表现,如白细胞增高
/降低、血小板降低、贫血,CRP增高等。
生化项目中尿酸、肝肾功能、LDH、电解质是必查项目。
肿瘤负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高,电解质紊乱,肾功能异常等表现,若伴有胰腺侵犯或胆总管受压者,可有胰酶增高,胆红素增高等继发改变。
凝血功能包括PT、APTT、FIB、D-二聚体,本病在发病时或化疗早期有可能出现凝血功能异常,如:
FIB及D-二聚体升高,PT及APTT延长等。
而DLBCL病人,多数血象、生化、凝血功能改变不著。
(2)骨髓常规:
BL骨髓侵犯者,骨髓常规可见大量原始幼稚淋巴细胞,形态上呈L3型,胞浆内可见空泡,同时通过骨髓活检和进行免疫组化染色,流式细胞术检查可获得比骨髓穿刺更高的阳性率。
骨髓流式细胞检查可表达CD10、CD19、CD20、Kappa/Lambda,需要注意与急性B淋巴细胞白血病相鉴别。
当骨髓无侵犯时,骨髓常规同正常骨髓象。
DLBCL患儿骨髓侵犯者极为少见。
由于淋巴瘤骨髓转移发生部位可能不同,建议同时应至少做胸骨及髂骨两个部位的骨穿,以增加阳性率。
(3)影像学检查:
患者进行治疗前需进行全身影像学检查以明确受累部位,完成分期。
颈部、胸部、腹部、盆腔CT、MRI作为分期的依据应常规检查。
如患者有颅脑及脊髓等CNS受累的症状或表现,应进行头颅及脊髓MRI检查,较CT及PET/CT更具有优势。
近年来,PET/CT已逐渐成为本病分期和再评估的重要工具,较普通影像评估检查增加10~
15的阳性部位的检出。
(4)脑脊液检查:
脑脊液检查是诊断淋巴瘤患儿中枢神经系统侵犯重要依据,除了常规和生化检查必须同时做离心甩片法检查及流式细胞学检查。
如果腰穿无损伤,WBC>5
×106/L并见有幼稚细胞,或者脑脊液流式细胞检测阳性便可诊断为中枢神经系统侵犯。
(三)诊断
1.诊断标准
世界卫生组织WHO有关淋巴造血组织肿瘤分类中规定了BL的诊断标准,除了典型的临床表现、实验室检查以外,全部病人需进行肿瘤组织病理活检,病理组织的形态学、免疫组化、细胞遗传学、和分子生物学共同进行本病的诊断。
同时根据影像学、脑脊液、骨髓等检查,按照以St.Jude分期系统为基础的新的分期系统:
修订国际儿童NHL分期系统
(IPNHLSS)进行分期及危险度分组(详见附表1、附表2)。
2.骨髓侵犯的诊断
需要行两个部位骨髓穿刺和至少一个部位骨髓活检进行分析定义骨髓侵犯。
(1)骨髓穿刺细胞形态学:
骨髓幼稚细胞或淋巴瘤细胞≥5%。
(2)骨髓免疫表型方法(免疫组织化学或流式细胞术分析:
特指淋巴瘤细胞百分比)阳性。
(3)骨髓细胞遗传学或FISH分析阳性。
(4)骨髓活检可以见到肿瘤细胞浸润。
3.中枢神经系统侵犯的诊断
(1)诊断:
中枢神经系统侵犯在BL发病时可表现为头痛、呕吐等颅高压症状以及脊柱占位(如下肢无力,二便失禁或排便困难等表现),或颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚至昏迷。
脑脊液行常规检测时可发现异常。
①脑脊液中WBC≥5个/μL,同时在脑脊液离心涂片标本中以白血病细胞为主,或白血病细胞所占比例高于外周血
幼稚细胞百分比。
②或有影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变或椎内占位。
③流式细胞仪脑脊液检测呈阳性,可诊断CSFi(
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