NSAID不良反应与预防PPT资料.ppt

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而而某某些些不不良良反反应应如如头头痛痛、认认知知功功能能障障碍碍、皮皮肤肤过过敏敏反反应应等等虽虽然然不不甚甚严严重重,但但是是也也常常使使患患者者不不得得不不停停止止治治疗疗,很很大大程程度度上上影影响响了了NSAIDs的治疗效果。

的治疗效果。

因因此此,有有关关NSAIDs的的不不良良反反应应的的发发生生机机制制、风风险险因因素素、病病理理生生理理变变化化和和药药品品经经济济学学一一直直是是近年来该领域研究的重点。

近年来该领域研究的重点。

一、一、NSAIDs的不良反应的不良反应本报告的主要内容本报告的主要内容二、二、NSAIDs不良反应的预防原则不良反应的预防原则三、新一代选择性三、新一代选择性COX-2抑制剂的抑制剂的安全性安全性四、国家食品药品监督管理局的最四、国家食品药品监督管理局的最新监管措施新监管措施一、一、NSAIDs的不良反应的不良反应1.胃肠道不良反应胃肠道不良反应2.肾脏损害肾脏损害3.血液系统不良反应和对血小板的影响血液系统不良反应和对血小板的影响4.对血压的影响对血压的影响5.其他系统的不良反应其他系统的不良反应6.妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应妊娠期对孕妇或胎儿的不良反应7.有关不良反应的药品经济学研究有关不良反应的药品经济学研究一、一、NSAIDs的不良反应的不良反应1.胃肠道不良反应胃肠道不良反应长长期期使使用用NSAIDsNSAIDs,有有35%60%的的患患者者会会出出现现胃胃、十十二二直直肠肠糜糜烂烂,有有10%25%的的患患者者出出现现胃胃、十十二二指指肠肠溃溃疡疡,1%的的患患者者可可出出现现严严重的并发症重的并发症,如出血或穿孔。

如出血或穿孔。

其其原原因因除除了了与与抑抑制制前前列列腺腺素素（prostaglandin,PG）合成有关外合成有关外,还与抑制生长因子有关。

还与抑制生长因子有关。

一一般般认认为为,对对对对乙乙乙乙酰酰酰酰氨氨氨氨基基基基酚酚酚酚的的胃胃肠肠道道不不良良反反应应较小较小,比绝大多数比绝大多数NSAIDsNSAIDs均相对较轻。

均相对较轻。

在在NSAIDsNSAIDs中中,布布布布洛洛洛洛芬芬芬芬风风险险最最低低,吡吡吡吡罗罗罗罗昔昔昔昔康康康康风风险险最最高高,而而萘萘萘萘普普普普生生生生、双双双双氯氯氯氯芬芬芬芬酸酸酸酸和和舒舒舒舒林林林林酸酸酸酸的的风风险险与与阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林相同相同,居于两者之间。

居于两者之间。

NSAIDsNSAIDs胃胃肠肠道道反反应应的的风风风风险险险险因因因因素素素素包包括括:

年年龄龄,消消化化性性溃溃疡疡和和胃胃肠肠道道出出血血,以以及及有有无无NSAIDs不不耐受等。

耐受等。

年龄年龄年龄年龄:

在在50岁岁以以下下的的服服用用NSAIDsNSAIDs的的人人群群中中,由由NSAIDsNSAIDs引引发发溃溃疡疡的的住住院院比比率率1,但但50岁岁以上的人群该比率为以上的人群该比率为26。

在在另另一一组组类类风风关关患患者者人人群群中中进进行行的的临临床床研研究究显显示示,由由于于急急性性胃胃肠肠道道不不良良反反应应引引起起的的住住院院率率或或死死亡亡率率从从63岁岁以以下下的的3上上升升至至6575岁的岁的19,以及以及75岁以上的岁以上的42。

消化性溃疡病史消化性溃疡病史消化性溃疡病史消化性溃疡病史:

在在两两个个临临床床研研究究报报告告中中,既既有有胃胃溃溃疡疡史史,又又使使用用NSAIDsNSAIDs的的患患者者,胃胃肠肠道道并并发发症症的的风风险险率率是是普普通通人人群群的的1417倍倍,若若65岁岁人人群群的的溃溃疡疡发发病病率率为为4的的话话,那那么么该该年年龄龄段段人人群群中中有有溃溃疡疡病病史史、并并且且使使用用NSAIDsNSAIDs的的患患者者,其其溃溃疡疡病病的的发发生生率率在在6%7%,这这一一估估计计与与其其他他研研究究报报道道的的每每年年4%8%的发病率相一致。

的发病率相一致。

其他因素其他因素其他因素其他因素:

如如住住院院、残残疾疾程程度度、心心脏脏病病病病史史、吸吸烟烟和和酗酗酒与消化性溃疡的关系则不明确。

酒与消化性溃疡的关系则不明确。

2.肾脏损害肾脏损害NSAIDsNSAIDs能能阻阻断断环环氧氧化化酶酶（cyclooxygenase,COX）合合成成PG,因因此此会会影影响响肾肾血血流流、肾肾脏脏上上皮皮内内细细胞液、离子转运以及肾内激素产生的调控作用。

胞液、离子转运以及肾内激素产生的调控作用。

在在正正常常生生理理状状态态下下,肾肾脏脏的的PG合合成成率率很很低低,但但当当病病理理情情况况下下,特特别别是是在在血血液液动动力力失失稳稳态态后后,PG合合成成会会大大量量增增加加,NSAIDsNSAIDs可可抑抑制制PG的的合合成成,从从而对肾脏产生明显的不良作用。

而对肾脏产生明显的不良作用。

同同时时血血管管紧紧张张素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素素、血血管管加加压压素素和和交交感感神神经经活活动动增增加加等等因因素素的的增增加加进进一一步步抑抑制制了了PG合成。

合成。

下面我们从六个方面进行讨论。

（1）急性肾衰急性肾衰由由于于血血管管阻阻力力不不断断增增加加,肾肾血血流流下下降降导导致致肾肾小小球球滤滤过过率率下下降降从从而而引引起起急急性性肾肾衰衰。

急急性性肾肾衰衰起起病病很很急急,出出现现少少尿尿和和钠钠离离子子排排出出减减少少,停停用用NSAIDsNSAIDs后后,急性肾衰可以很快恢复。

急性肾衰可以很快恢复。

大大多多数数的的NSAIDsNSAIDs都都可可能能引引起起急急性性肾肾衰衰,但但某某些些类类型型的的NSAIDsNSAIDs引引起起肾肾衰衰的的可可能能性性较较小小,其其主主要要原原因因是是肾肾脏脏能能将将这这些些NSAIDsNSAIDs转转变变成成无无活活性的代谢产物。

性的代谢产物。

吲吲吲吲哚哚哚哚美美美美辛辛辛辛引引起起急急性性肾肾衰衰的的风风险险最最高高,萘萘萘萘普普普普生生生生、双双双双氯氯氯氯芬芬芬芬酸酸酸酸、吡吡吡吡罗罗罗罗昔昔昔昔康康康康和和布布布布洛洛洛洛芬芬芬芬也也能能引引起起急急性肾衰。

性肾衰。

急性肾衰的常见危险因素急性肾衰的常见危险因素急性肾衰的常见危险因素急性肾衰的常见危险因素主要是主要是:

出出血血、电电解解质质丧丧失失和和低低蛋蛋白白血血症症可可引引起起的的血血浆浆容容量量下下降降,从从而而使使循循环环内内血血管管收收缩缩因因子子的的释释放放,以以维维持持一一定定的的血血压压和和血血管管阻阻力力,致致使使局局部部组组织织血血液液供供应应明明显显不不足足。

此此时时,PG释释放放,有有反反向向调调节节这这些收缩因子的作用些收缩因子的作用,以保证肾脏血流。

以保证肾脏血流。

而而NSAIDsNSAIDs阻阻断断这这一一反反向向调调节节作作用用,因因而而会会导导致致急急性性肾肾衰衰。

如如果果病病变变持持续续,就就会会出出现现肾肾小小管管坏坏死。

死。

其其其其他他他他风风风风险险险险因因因因素素素素还还包包括括:

严严重重心心脏脏疾疾病病（充充血血性性心心衰衰）、严严重重肝肝脏脏疾疾病病（肝肝硬硬化化）、肾肾病病综综合合征征、慢慢性性肾肾病病、利利尿尿剂剂引引起起的的脱脱水水和和年年老老患患者者（年龄年龄80岁、肾功能丧失岁、肾功能丧失50%）。

转转转转归归归归:

停停药药一一周周内内可可自自行行恢恢复复,如如果果在在临临床床未未引引起起注注意意,可可迅迅速速恶恶化化,需需要要透透析析治治疗疗。

临临床床表表现现为为血血尿尿素素氮氮升升高高、血血肌肌酐酐升升高高、血血钾钾升升高、体重增加、尿量下降。

高、体重增加、尿量下降。

虽虽然然急急性性肾肾功功能能受受损损是是可可逆逆的的,仍仍然然有有大大约约20%的病例可出现永久性的肾脏损害。

的病例可出现永久性的肾脏损害。

（2）急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病变急性间质性肾炎以及肾髓质的微小病变NSAIDsNSAIDs能能引引起起急急性性间间质质性性肾肾炎炎,伴伴有有或或不不伴伴有肾髓质微小病变有肾髓质微小病变,这是一种较少见的不良反应。

这是一种较少见的不良反应。

常常发发生生于于服服药药2周周至至l8个个月月后后,其其临临床床特特征征、病病理理生生理理变变化化,以以及及缺缺乏乏可可预预防防的的风风险险因因素素等等,使使之之与与其其他他药药物物引引起起的的间间质质性性肾肾病病有有明明显显区区别别。

该该反应往往需要透析治疗反应往往需要透析治疗,但是大多数病例可恢复。

但是大多数病例可恢复。

其其病病理理特特征征是是单单核核细细胞胞浸浸润润,若若累累及及肾肾小小球球,电电镜镜表表现现为为上上皮皮细细胞胞足足状状突突的的融融合合。

临临床床表表现现多多变变,几几乎乎无无发发热热、皮皮疹疹、红红斑斑、嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞增增多多、嗜嗜酸酸细细胞胞尿尿等等常常见见的的间间质质性性肾肾炎炎症症状状,而而多多见见水水肿、少尿、泡沫尿。

尿检为血尿和上皮管型。

肿、少尿、泡沫尿。

组组织织学学检检查查显显示示,微微小小肾肾小小球球肾肾炎炎合合并并间间质质性肾炎是一种少见的肾组织学改变的组合。

性肾炎是一种少见的肾组织学改变的组合。

最最近近,Radford等等发发现现有有膜膜性性肾肾小小球球肾肾炎炎的的组组织织学学改改变变,其其机机理理可可能能为为COX活活性性被被抑抑制制后后,花花生生四四烯烯酸酸（Arachidonicacid,AA）代代谢谢物物进进入入了了脂脂氧氧化化酶酶（lipoxygenase,LOX）旁旁路路,产产生生大大量量有有趋趋化化活活性性和和血血管管活活性性的的白白三三烯烯（leukotrenes,LTs）,后后者者使使肾肾小小球球内内的的血血管管和和周周围围血血管管通通透透性性增加增加,导致蛋白尿和间质性肾炎。

导致蛋白尿和间质性肾炎。

在在没没有有任任何何其其他他因因素素的的影影响响下下,非非非非诺诺诺诺洛洛洛洛芬芬芬芬可可能能是所报道该不良反应发生最多的一个是所报道该不良反应发生最多的一个NSAIDsNSAIDs。

停停药药后后,蛋蛋白白尿尿可可在在个个月月内内恢恢复复,也也可可能能持持续续一年一年,可使用可使用皮质激素皮质激素皮质激素皮质激素治疗治疗,但疗效不确切。

但疗效不确切。

（3）肾乳头坏死肾乳头坏死是是一一种种典典型型的的不不良良反反应应,不不常常见见,但但属属肾肾实实质质内内的的永永久久性性损损伤伤,其其程程度度较较其其他他肾肾脏脏不不良良反反应应更更严严重重。

急急性性肾肾乳乳头头坏坏死死主主要要是是在在严严重重脱脱水水,同同时时合合并并大大剂剂量量NSAIDsNSAIDs时时,乳乳头头小小管管内内NSAIDsNSAIDs和和代代谢谢产产物物大大量量剧剧增增,从从而而抑抑制制代代