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毒理学研究毒物的性质、效应和检测,治毒理学研究毒物的性质、效应和检测,治疗中毒。
疗中毒。
毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统毒理学是一门毒物对生物机体和生态系统引起有害作用实际和可能的危险,研究这引起有害作用实际和可能的危险,研究这种有害作用与暴露的关系,作用机制,中种有害作用与暴露的关系,作用机制,中毒的诊断、预防和治疗的学科。
毒的诊断、预防和治疗的学科。
毒理学是从生物医学角度研究化学物质对毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的学科。
生物机体的损害作用及其机制的学科。
毒物效应动力学毒物效应动力学毒物代谢动力学毒物代谢动力学作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄毒理学定义演变的主要内容:
毒理学定义演变的主要内容:
各种有害因素:
化学因素:
药物(中药)、农药、色素、食品添加剂等物理因素:
如核素、微波等生物因素:
河豚毒素、真菌毒素等生物体生物系统(人体)损害作用损害作用安全性评价、危险性分析安全性评价、危险性分析外源化学物与内源化学物外源化学物与内源化学物外源化学物:
外源化学物:
是外界环境中存在,可能与是外界环境中存在,可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的机体接触并进入机体,在体内呈现一定的作用的一些化学物质作用的一些化学物质-中药及其成分中药及其成分内源化学物:
内源化学物:
是机体内原已存在和代谢过是机体内原已存在和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
程中所形成的产物或中间产物。
毒理学研究外源化学物和内源化学物对机毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的体的有害有害作用作用因此,中药毒理学的研究:
包括中药因此,中药毒理学的研究:
包括中药及其成分、中药及其成分与体内在体及其成分、中药及其成分与体内在体内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
内的代谢产物或代谢过程的中间产物。
这些也是中药毒理学研究中探讨毒性这些也是中药毒理学研究中探讨毒性成分或机制时需要考虑的。
成分或机制时需要考虑的。
毒性毒性(toxicity)(toxicity)与毒效与毒效(Harmfuleffects)(Harmfuleffects)毒性:
毒性:
中药或其成分中药或其成分引起有害作用的固有引起有害作用的固有能力取决于能力取决于中药或其成分中药或其成分的化学结构。
的化学结构。
毒效:
中药或其成分中药或其成分毒性在毒性在某些条件某些条件引起引起机体健康有害作用的表现,机体健康有害作用的表现,改变条件就可改变条件就可能影响效应能影响效应。
毒物所有的物质都是毒物,所有的物质都是毒物,不存在任何非毒物质,剂量决定了一不存在任何非毒物质,剂量决定了一种物质是毒物还是药物。
种物质是毒物还是药物。
-Paracelsus(14931541)较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质的物质所有的中药及其成分都可能是毒物所有的中药及其成分都可能是毒物!
中药毒理学的范畴中药毒理学的范畴中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科,中药毒理学作为毒理学的分支与交叉学科,其涉及范畴与毒理学相似。
其涉及范畴与毒理学相似。
中药毒理学的主要研究领域中药毒理学的主要研究领域描述毒理学描述毒理学(descriptivetoxicology)机制毒理学机制毒理学(mechanistictoxicology)管理毒理学管理毒理学(regulatorytoxicology)1、描述毒理学、描述毒理学设计并进行动物毒性试验,为安全性评价设计并进行动物毒性试验,为安全性评价和管理法规制定提供资料。
和管理法规制定提供资料。
为中药的毒性作用机制提供重要线索为中药的毒性作用机制提供重要线索2、机制毒理学、机制毒理学研究中药及其成分对机体产生损害作用的细胞、生化和分子。
机制毒理学研究资料主要用途:
证实与人类直接相关的实验动物中所观察证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用到的损害作用例如,根据对有机磷杀虫剂例如,根据对有机磷杀虫剂(OPI)(OPI)作用机制和作用机制和OPIOPI在在不同动物物种体内生物转化差异的了解,预测不同动物物种体内生物转化差异的了解,预测OPIOPI对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。
对啮齿类动物和昆虫的相对毒性作用。
验证可能与人类无关的发生于实验动物中验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应的有害效应例如,人造甜味剂糖精例如,人造甜味剂糖精大量饮食后,膀胱大量饮食后,膀胱中也不可能达到中也不可能达到致癌浓度。
致癌浓度。
膀胱癌膀胱癌设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治设计和生产较为安全的中药方剂以及合理治疗中毒和临床疾病疗中毒和临床疾病例如:
沙利度胺例如:
沙利度胺(thalidomide)(thalidomide)致畸胎致畸胎19621962年被禁用年被禁用抑制血管生成基因表达抑制血管生成基因表达抗肿瘤等抗肿瘤等进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解物学和生物化学的了解例如:
河豚毒素等生物毒素的研究例如:
河豚毒素等生物毒素的研究促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了促进了对神经轴突膜离子梯度调节的了解解分子生物学和基因组学研究中新技术应用,有助分子生物学和基因组学研究中新技术应用,有助于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反于探索对有毒中药或中药成分人和实验动物的反应差异,用于早期识别对环境因素易感的个体。
应差异,用于早期识别对环境因素易感的个体。
例如:
少数人缺乏对例如:
少数人缺乏对6-6-巯嘌呤的解毒能力,患有白巯嘌呤的解毒能力,患有白血病的青少年常伴有同型遗传性状,他们对该药血病的青少年常伴有同型遗传性状,他们对该药标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。
标准治疗剂量可能会产生严重的中毒反应。
-预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体预先采用遗传毒理学试验来筛检易感个体-根据个体的遗传性状制定药物治疗方案根据个体的遗传性状制定药物治疗方案3、管理毒理学、管理毒理学根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策,根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策,协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施以确保中药及其制剂等进入市场足够安诸实施以确保中药及其制剂等进入市场足够安全,达到保护人体健康的目的。
全,达到保护人体健康的目的。
决定一种药品或其他化学物是否许可按规定例如:
决定一种药品或其他化学物是否许可按规定的使用目的生产上市,以及生产销售后是否存在的使用目的生产上市,以及生产销售后是否存在一定的危险性一定的危险性药品、食品和化妆品法,农药杀虫剂、杀真药品、食品和化妆品法,农药杀虫剂、杀真菌剂和灭鼠剂法,有害物质控制法和环境资源保菌剂和灭鼠剂法,有害物质控制法和环境资源保护法等护法等大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准大气、职业环境和饮用水中化学物的卫生标准第三讲第三讲中药毒理学的研究内容中药毒理学的研究内容及方法及方法一、中药毒理学研究内容一、中药毒理学研究内容1、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险、对已知中药及其成分的毒理学评价和危险性分析性分析目的:
评价某种中药的毒性及其物质基础目的:
评价某种中药的毒性及其物质基础方法:
借助于动物模型方法:
借助于动物模型(模拟人体暴露的条件模拟人体暴露的条件)评价:
利用动物实验结果外推到人评价:
利用动物实验结果外推到人表表1-1实验毒理学的筛选性评价试验实验毒理学的筛选性评价试验急性毒性试验急性毒性试验局部毒性试验局部毒性试验致突变试验致突变试验亚慢性毒性试验亚慢性毒性试验致畸试验和生殖毒性试验致畸试验和生殖毒性试验慢性试验慢性试验致癌试验致癌试验毒物动力学试验毒物动力学试验经口经口经皮经皮吸入吸入其它途径其它途径体内体内体外体外实验动物能否显示毒效应,关键在于剂量。
实验动物能否显示毒效应,关键在于剂量。
毒理学研究总是要以毒理学研究总是要以高剂量高剂量进行实验,以进行实验,以充分显示受试物的毒性,在此基础上才能充分显示受试物的毒性,在此基础上才能进行安全性评价。
进行安全性评价。
毒性毒性BA;
安全性;
安全性AB图图1-2中药毒性检测和安全性评价中药毒性检测和安全性评价人拟用剂量人拟用剂量中药中药B中药中药A毒性作用毒性作用100倍倍30倍倍毒性作用毒性作用无毒性作用无毒性作用22、中药毒性外推到人的方法:
、中药毒性外推到人的方法:
平行程序法平行程序法(parallelogram(parallelogram)-)-降低不确定性降低不确定性观察啮齿类动物体内外毒效应观察人细胞或组织体外对中药的反应比较啮齿类和人体外试验反应与机制啮齿类体内效应外推到人3、临床中药致病的病因探索应用流行病学方法临床观察,发现病例临床观察,发现病例描述流行病学描述流行病学(分析分布形成假设分析分布形成假设)分析流行病学(对比病例组与对照组、对比病例组与对照组、暴露无遗组与非暴露无遗组的差异,检验病因假设暴露无遗组与非暴露无遗组的差异,检验病因假设)毒理学研究(检验病因假设)实验流行病学(通过干预,对照组与非干预组的差异,验证病因假设)4、中药毒性的物质基础、中药毒性的物质基础5、中药毒性作用机制、中药毒性作用机制6、传统中医药理论中关于毒性相关理论的阐、传统中医药理论中关于毒性相关理论的阐述述二、中药毒理学的研究方法二、中药毒理学的研究方法1、体内试验、体内试验主要用于检测一般毒性主要用于检测一般毒性(急、慢毒急、慢毒)可严格控制接触条件,测定多种类型毒性作用可严格控制接触条件,测定多种类型毒性作用多采用哺乳类动物,结果原则上可外推到人多采用哺乳类动物,结果原则上可外推到人影响因素多,难以进行代谢和机制研究影响因素多,难以进行代谢和机制研究2、体外试验、体外试验游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统游离器官、细胞、细胞器、生物模拟系统急性毒性作用初筛、机制和代谢深入研究急性毒性作用初筛、机制和代谢深入研究缺乏整体毒物动力学过程,难以研究慢性毒性缺乏整体毒物动力学过程,难以研究慢性毒性3、人体观察、人体观察通过中毒事故的处理治疗,获取资料通过中毒事故的处理治疗,获取资料不损害人体健康的受控试验不损害人体健康的受控试验(低、短、可逆低、短、可逆)4、流行病学研究、流行病学研究临床应用的中药所出现的异常临床应用的中药所出现的异常接触条件真实,可获得制订和修订应用标准资料接触条件真实,可获得制订和修订应用标准资料干扰因素多,测定毒效应不深,生物标志物缺乏干扰因素多,测定毒效应不深,生物标志物缺乏毒性评价和危险性评定毒性评价和危险性评定=体内体内+体外体外+人体人体+流行病学流行病学三、中药毒理学研究中的术语概念三、中药毒理学研究中的术语概念一、损害作用与非损害作用一、损害作用与非损害作用损害作用(adverseeffect):
是指影响机体是指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或降低对外加应激的反应能力。
害,或降低对外加应激的反应能力。
(功能紊乱、损伤、疾病或死亡功能紊乱、损伤、疾病或死亡)非损害作用(non-adverseeffect):
机体发机体发
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- 中药 毒理学
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