ICH稳定性指导原则优质PPT.ppt
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至少三批批次:
至少三批n合成路线和生产工艺:
和上市产品必须完全一样合成路线和生产工艺:
和上市产品必须完全一样n质量质量n
(2)包装容器)包装容器:
模拟上市包装。
n(3)规范(质量标准)规范(质量标准)n项目:
在贮藏过程中容易发生变化,可能影响到安全性、有效性项目:
在贮藏过程中容易发生变化,可能影响到安全性、有效性n分析方法:
必须经过认证分析方法:
必须经过认证n认可标准(限度)认可标准(限度):
限度制订需有充分依据:
限度制订需有充分依据5n(4)试验频率)试验频率n长长期期试试验验:
第第一一年年每每3个个月月一一次次,第第二二年年每每6个个月月一一次次,以以后后每每年年一一次次,一直做到再试验期。
一直做到再试验期。
n加速试验:
检测时间为加速试验:
检测时间为0、3、6月(如发生显著变化,进行中间试验)月(如发生显著变化,进行中间试验)n(5)试验放置条件)试验放置条件nA、一般试验放置时间、一般试验放置时间名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验252/RH60%10%或或302/RH65%5%12个月个月中间试验中间试验302/RH65%5%6个月个月加速试验加速试验402/RH75%5%6个月个月6nB、预期冷藏的原料药、预期冷藏的原料药nC、预期冷冻的原料药、预期冷冻的原料药名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验5212个月个月加速试验加速试验252/RH60%5%6个月个月名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验-20512个月个月7n1.3.制剂制剂n1.3.1.总则总则n正正式式稳稳定定性性试试验验设设计计应应考考虑虑:
原原料料药药的的性性质质和和原原料料药药的的稳稳定定性性研研究究结结果果,临临床床处处方方研研究究的的结结果果(应应说说明明:
储储存存中中可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由)。
可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由)。
n1.3.2.光稳定性试验光稳定性试验n可采用一批批样品试验。
可采用一批批样品试验。
8n1.3.3.制剂正式稳定性试验制剂正式稳定性试验n
(1)批批的的选选择择:
与与上上市市相相同同的的处处方方、工工艺艺、质质量量、认认可可标标准准和和包包装装的的三批样品(最好来自于三批不同原料制备样品)。
三批样品(最好来自于三批不同原料制备样品)。
n
(2)包装容器:
)包装容器:
上市包装(包括次包装和容器上的标签)。
n(3)规规范范:
试试验验项项目目、分分析析方方法法、认认可可标标准准(放放行行标标准准、货货架架寿寿命期标准)。
命期标准)。
n(4)试验频率)试验频率n长长期期试试验验:
第第一一年年每每3个个月月一一次次,第第二二年年每每6个个月月一一次次,以以后后每每年年一一次次,一直做到货架寿命期。
一直做到货架寿命期。
检测时间为0、3、6月(必要时增加样本数或时间点)月(必要时增加样本数或时间点)n中间试验中间试验9n(5)试试验验放放置置:
考考察察热热稳稳定定性性、对对湿湿度度敏敏感感性性、溶溶剂剂损损失失、复溶或稀释后使用的制剂。
复溶或稀释后使用的制剂。
n一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。
一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。
n包装在半渗透容器中的制剂的放置条件:
包装在半渗透容器中的制剂的放置条件:
名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验252/RH40%5%或或302/RH35%5%12个月个月中间试验中间试验302/RH65%5%6个月个月加速试验加速试验402不超过不超过RH25%6个月个月10n1.3.4.稳定性考察中的明显变化稳定性考察中的明显变化n某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格;
或效价不合格;
n任何降解产物超过了它的规定限度;
任何降解产物超过了它的规定限度;
n超出超出pH值限度;
值限度;
n溶出度不符合规定;
溶出度不符合规定;
n外外观观或或物物理理性性质质,如如:
色色泽泽、相相分分离离、重重悬悬浮浮性性、每每掀掀动动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
112.新原料药和新制剂的光稳定性试验新原料药和新制剂的光稳定性试验n2.1.通则通则n
(1)光稳定性试验内容)光稳定性试验内容n对原料药试验对原料药试验n对制剂进行试验对制剂进行试验n
(2)光源)光源n光源光源1:
任何可产生相似于:
任何可产生相似于D65/DID65发射标准的光源发射标准的光源n光光源源2:
同同时时暴暴露露在在日日光光灯灯和和近近紫紫外外灯灯下下(光光谱谱范范围围320400nm,最最大发射能量大发射能量350370nm)n(3)对对总总照照度度的的要要求求:
照照光光不不低低于于1.2106Lux.hr,近近紫紫外外能能量量不低于不低于200w.hr/m212n2.2.原料药原料药n
(1)强强制制降降解解试试验验使使用用各各种种暴暴露露条条件件,为为“确确认认试试验验”的的试试验验方方法提供信息法提供信息n目的:
对药物总光敏性进行研究目的:
对药物总光敏性进行研究n对象:
药物对象:
药物/它的简单溶液(混悬液)它的简单溶液(混悬液)n批次:
明显光稳定或光不稳定批次:
明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。
批。
n
(2)确确认认试试验验提提供供生生产产和和制制剂剂处处方方中中所所必必要要的的预预防防措措施施(是是否否需需要避光)要避光)n(3)样品的放置)样品的放置n样样品品的的物物理理性性质质(升升华华、蒸蒸发发、熔熔融融)小小心心存存放放,必必要要时时冷冷藏藏和和(或或)密闭;
密闭;
n与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应13n(4)样品分析)样品分析n考考察察内内容容:
物物理理性性质质(外外观观、溶溶液液的的颜颜色色或或澄澄清清度度),含含量和降解物的变化;
量和降解物的变化;
n方法的认证:
可以检测出光降解物;
方法的认证:
n取样的均一性:
遮光对照品同时测定;
取样的均一性:
n结结果果判判断断:
强强制制降降解解建建立立方方法法,确确认认研研究究确确定定预预防防措措施。
施。
14n2.3.制剂制剂n
(1)系列试验)系列试验n除去内包装,完全暴露(祼片或裸胶囊)除去内包装,完全暴露(祼片或裸胶囊)n除去外包装,以直接包装进行试验除去外包装,以直接包装进行试验n用上市包装进行试验用上市包装进行试验n
(2)批次)批次明显光稳定或光不稳定明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。
n(3)试验程度)试验程度n已证明内包装完全避光,只需做制剂暴露试验已证明内包装完全避光,只需做制剂暴露试验n使使用用中中暴暴露露时时间间长长的的制制剂剂(输输液液、外外用用制制剂剂)应应做做试试验验证证明明其其使使用用时时光稳定性光稳定性15n(4)试验程度)试验程度n考虑样品的物理性质(升华、蒸发、融化)考虑样品的物理性质(升华、蒸发、融化)n考虑样品与包装材料可能的反应考虑样品与包装材料可能的反应n保证受最大面积的光照(分散成单层)保证受最大面积的光照(分散成单层)n保证得到均匀的光照(大包分小包)保证得到均匀的光照(大包分小包)n(5)样品的分析)样品的分析n检检查查所所有有物物理理性性质质(外外观观、溶溶液液的的颜颜色色、澄澄清清度度、固固体体制制剂剂溶溶出出度度/崩崩解度)及含量、降解产物解度)及含量、降解产物n取样的均一性:
遮光对照品同时测定取样的均一性:
遮光对照品同时测定n(6)结果的判断)结果的判断n根根据据变变化化程程度度:
采采用用标标签签(标标明明储储藏藏条条件件),采采用用特特殊殊包包装装(以以保保证证在货架内质量合格)在货架内质量合格)163.新剂型稳定性试验新剂型稳定性试验n3.1.新剂型的定义新剂型的定义n与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。
与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。
n不同给药途径不同给药途径口服口服非肠道给药非肠道给药n新的功能新的功能/系统系统立即释放立即释放修饰释放修饰释放n相同给药途径而剂型不同相同给药途径而剂型不同胶囊胶囊片剂,溶液剂片剂,溶液剂混悬剂混悬剂n3.2.稳定性考虑原则稳定性考虑原则n遵循稳定性试验总指导原则遵循稳定性试验总指导原则n经申请,可减少申报数据经申请,可减少申报数据174.新药原料和制剂稳定性试验新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法的括号设计法和矩阵设计法n4.1.完全设计方案和简化设计方案完全设计方案和简化设计方案n完完全全设设计计方方案案就就是是在在所所有有时时间间点点对对样样品品的的全全部部设设计计因因子子的的每每个个组组合合都都进行试验;
进行试验;
n简简化化的的设设计计方方案案则则是是在在所所有有的的时时间间点点并并非非对对样样品品的的每每个个因因子子组组合合都都进进行试验(少量代全体);
行试验(少量代全体);
n简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究;
简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究;
n括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法;
括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法;
n对药物原料而言,矩阵法有一定的局限性,而括号法通常不适用。
对药物原料而言,矩阵法有一定的局限性,而括号法通常不适用。
18n4.2.括号设计法括号设计法n
(1)括括号号法法是是一一种种稳稳定定性性试试验验的的设设计计方方案案,它它仅仅对对某某些些设设计计因因子子的的极极端端状状态态样样品品,按按照照完完全全设设计计方方案案,在在所所有有时时间间点点进进行行试试验验;
这这种种方方案案假假设设任任何何中中间间样样品品的的稳稳定定性性可可以以被极端样品稳定性所代表。
被极端样品稳定性所代表。
n
(2)括括号号法法的的设设计计因因子子是是一一些些变变量量(如如规规格格、包包装装尺尺寸寸、容容器器尺尺寸寸、填填充充量量等等),是是稳稳定定性性研研究究中中需需要要进进行行评评估估的的,对产品稳定性有影响的一些变量。
对产品稳定性有影响的一些变量。
19n(3)括号法设计实例)括号法设计实例规格规格50mg
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- ICH 稳定性 指导 原则