文献药物性肝病诊治及预防docWord文档下载推荐.docx

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文献报道各种药物致肝损害发生机率不一，从引起药物性肝炎的药物种类看,以NSAID、抗生素、中药居首,其中NSAID由于临床广泛应用,其损害日益增多,在北欧国家,NSAID所致的肝损害约占全部药物性肝病病例的65.9%[8]。

其他主要的药物有治疗恶性肿瘤、免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）、慢性肝病、骨关节疾患和皮肤病，降脂药，抗甲状腺药;

抗感染药;

抗癌药;

治痛风药;

治精神病药物等治疗各个系统疾病的药物。

据文献报道法国药物性肝病常见于抗感染药,占25%[9]。

西班牙亦多见于抗生素,其中阿莫西林引起者为12.8%。

红霉素是瑞典肝不良药物反应的前5位药物之一。

中草药引起者并不少见[10]。

国内文献报道中草药引起的药物性肝炎占20%～30%,并成上升趋势，甚至引起死亡[9，12]。

目前社会上存在“中草药安全,不良反应少”的不正确观点,且存在自采、自制的不良现象,应引起重视[11]。

以往认为中药为纯天然制品,与化学合成药物相比,不良反应较低。

。

有关研究资料证明,能引起中毒性肝损害的中药种类繁多,诸如桑寄生、姜半夏、蒲黄、天花粉、五倍子、大黄、泽泻、黄药子、川楝等[13],由于每种中药化学成分非常复杂,且方剂或中成药大多由数种中药组成,其相互间的作用更难以了解,中药的某些有效成分可能恰恰是致毒因素,如临床上经常用于治疗肝病的小柴胡汤,已被证实能诱发急性肝损害[14]。

临床上常见可引起药物性肝病的中药种类有:

①致一般性肝损害,如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等可出现肝区不适、疼痛、肝功能异常;

大剂量使用天花粉或其注射剂可使肝功能受损,个别患者还可出现肝脾肿大。

②致中毒性肝损害,超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂,可致中毒性肝炎,出现黄疸、肝肿大、肝区疼痛等症状。

③致肝病性黄疸,如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液,会干扰胆红

素代谢途径,导致黄疸。

④诱发肝脏肿瘤,如土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等中草药里含黄樟醚;

青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物,均可诱发产生肝癌[15]。

在大多数情况下,中药的有效性和安全性是基于经验,而不是临床对照试验和毒理学研究目前以现代方法对中药毒理学,特别是肝毒性尚缺乏深入研究,中药的肝毒性及其发病机制尚未清楚,但其发生率和危害性已不容忽视,值得临床医师重视,同时要加快中药的毒理学研究。

引起药物性肝损害的机制

药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性2种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。

大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为代谢异常和过敏反应2类,即为代谢特异体质（metabolicidiosyncrasy）和过敏特异体质（hypersensitiveidiosyncrasy）。

特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。

有证据表明，细胞色素P450的遗传多态性与药物性肝病的

关系非常密切[16]。

不同个体的某一个酶的变异可产生酶活性的明显差异或缺失，CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上，并进而与某些疾病的易感性和致癌性有关，因而具有重要的药理学意义和临床意义[17]。

一与CYP450系统相关的药物性肝损害机制

与CYP450酶催化活性相关毒性的产生机制主要有3个方面:

（一）正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物,由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失,导致原药在体内过量蓄积形成中毒,药物本身对CYP450酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素;

（二）CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物,这类物质对细胞膜和其他细胞组分有化学毒性;

（三）产生了P450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体[18]。

二药物性肝损害的免疫机制[19]

免疫机制介导的肝损害有以下特点:

（一）不可预测性;

（二）仅发生在某些人或人群（特异体质）或有家族集聚现象;

（三）与用药剂量和疗程无关;

（四）在实验动物模型上常无法复制;

（五）具有免疫异常的指征;

（六）可有肝外组织器官损害的表现。

三药物性肝损害的氧应激机制

很多药物代谢中间体属活性氧范畴。

线粒体电子传递系高效率产生ATP,也产生少量O2-,使其膜处于氧应激状态。

线粒体基质富含Mn-SOD（超氧歧化酶），使O2-转化为H2O2。

H2O2被谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒,H2O2蓄积,生成高活性的-OH,诱发细胞损害[20]。

四药物性胆汁淤积的机制

肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流人胆管而引起的一系列病理改变和临床表现。

药物所致的淤胆主要在肝细胞水平的胆汁流障碍。

近年研究发现，药物影响胆汁分泌主要在以下环节：

干扰胆汁酸的摄取，干扰胆汁酸的肝内转运，干扰毛细胆管的胆汁分泌，干扰毛细胆管的骨架结构。

皮质类固醇、避孕药、氯丙嗪等可干扰胆汁酸代谢：

C一17烷化类固醇、口服避孕药破坏毛细胆管膜结构的完整性。

经肝动脉泵给药的5一氟脱氧尿嘧啶核苷则可广泛损伤胆小管和胆管。

上述药物均可引起胆汁淤积。

此外，蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用，使胆汁酸合成过程中的羟化作用发生障碍，从而引起毛细胆管的胆汁淤积[21]。

五人体对药物反应的个体差异

（一）个体对药物的反应受多种获得性因素的影响包括年龄（例如超过5O岁可能促进异烟肼引起的肝炎，而儿童易于出现丙戊酸和水杨酸盐引起的肝毒性）、性别（例如女性较男性更易出现甲基多巴和呋喃坦啶引起的肝毒性）、营养状态（例如低蛋白饮食降低细胞色素P450的活性和数量）、怀孕（例如大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇中）、慢性酒精滥用（促进扑热息痛、异烟肼肝毒性）内分泌功能（例如甲状腺功能亢进能增加几种药物的代谢，而甲状腺功能减退可抵制之）、个体自身合并的肝脏疾病或肝外疾病等。

女性对药物敏感性高于男性，药物性肝病女性多见。

（二）CYP450酶的基因的遗传变异在药物性肝病中起重要作用

由于遗传因素导致个体对药物的特异敏感性在药物性肝病中起着重要的作用，其中以CYP450酶的基因遗传变异最为重要，CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异。

药物性肝病的诊断标准

1988年,Danan提出新的方案（欧洲）,但该方案比较烦琐,实际操作有些困难,1993年,国际共识会通过改良Danan方案,现多数沿用至今。

1997年,Maria提出较简捷改良方案,以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。

2001年Lucence等回顾性地评价了Danan和Marin各自诊断标准的优点与缺点，Maria诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤,以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。

2004年的DDW2Japan会议上,日本肝病学会提出了新方案1997年Maria等[22]在《Hepatology》上发表了改良的诊断标准表。

目前欧美倾向于1993年改良Danan评分表,在此基础上2004年DDW日本会议提出新的诊断标准,见表1[24]。

表1药物性肝损害诊断标准（2004,DDWJapan）

肝细胞型

胆汁淤积或混

和型评价

服药至发病时间

首次用药

再次用药首次用药

再次用药

用药中发病5-90d

1-15d5-90d

1-90d+2

<

5d或>

90d

>

15d<

>

90d+1

停药后发病≤15d

≤15d≤30d

≤30d+1

15d

15d>

30d

30d0

病程

ALT峰值与ALT

正常上限差值ALT峰值

与ALT正常上限差值

停药后8天内降低

50%不适用

+3

3天内降低

≥50%180天内

下降≥50%+2

不适用

180天内

下降<

50%+1

无相关资料或

30d内下降≤50%不变上

升或无资料0

30天后下降<

50%或再升高不适用

-2

继续用药或不明

0

危险因子

饮酒

或妊娠+1

无饮酒

和妊娠0

药物以外原因

①近期有HAV、HBV或HCV

感染;

胆道疾患、酗酒和急性

循环衰竭

②近期有提示巨细胞毒EB病毒感染。

病毒以抗HAV

IgM,HBsAg,抗HCV,抗CMVIgM,IgMEBVCA抗体判断

药物既往肝损报道

所有原因

完全排除①

①

非药物

包括①和②+2

中所有原因排除+1

中4～5个原因排除0

中少于3个原因被排除-2

原因高度可能性-3

曾有

报道或药物反应在产品介

无

绍中已标明+1

嗜酸性细胞

嗜酸嗜酸

药物淋巴细胞刺激试验

性细胞>

6%

性细胞<

6%或未测

（DLST）*

DLST（+）

DLST可疑（+）

DLST（-）或未检测

+1

+2

偶然再用药反应

单用该药

ALT升高倍增ALP

（或TBIL）倍增+3

与首次损伤时合并

用药一起给药

（或TBIL）倍增+1

与首次损伤时同样

条件下给药ALT升

高仍在正常范围ALP

（或TBIL）仍在正常-2

范围内

未再用药或不明

注:

最后判断，≤2可能性;

3、4有可能;

≥5可能性大;

*药物淋巴细胞刺激试验

药物性肝病的分类

药物性肝损害大致可作如下分类