药物化学复习重点总结Word文档下载推荐.docx
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药物化学的研究内容
发现和设计新药
合成化学药物
药物的化学结构特征、理化性质、稳定性(化学)
药物的药理作用、毒副作用、体内代谢(生命科学)
药物的构效关系、药物与靶点的作用
药物化学的任务
有效利用现有药物提供理论基础。
—临床药物化学
为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。
-化学制药工艺学
不断探索开发新药的途径和方法,争取创制更多新药。
—新药设计
第二章中枢神经系统药物
一、镇静催眠药
1苯二氮类:
母核:
一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合
地西泮(Diazepam)
(1)结构特征:
•母核----内酰胺结构、
烯胺结构
•5位苯环
•7位吸电子基(Cl)
(2)化学名:
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂 -2-酮;
又名:
安定
(3)合成
P20-21
(4)理化性质
性状:
白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。
易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于
水解开环
体内代谢
临床用途
•与中枢的苯二氮受体结合
•产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用
•用于神经官能症
(5)结构改造及构效关系
•(P16)苯二氮分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。
•在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。
•在2’位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。
•1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。
•1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。
(原因:
水解开环)
2、巴比妥类
.
异戊巴比妥(Amobarbital)
(2)命名:
5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮
(3)理化性质
•白色结晶性粉末,无臭、味苦
•在乙醚、乙醇中易溶,在氯仿中溶解,在水中极微溶解
弱酸性(互变异构):
•内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇):
溶于强碱
•在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,得钠盐。
异戊巴比妥钠理化性质
•白色颗粒或粉末,无臭、味苦。
有引湿性。
•水溶液显碱性。
为注射用药。
水解性:
其钠盐的水溶液易水解
→失活(水解速度受温度及pH值的影响)
→注射剂须制成粉针,临用时配制.
丙二酰脲的特征反应(鉴别反应):
Na2CO3+AgNO3白色沉淀
本品+ 吡啶/硫酸铜 蓝紫色
硫喷妥钠+ 吡啶/硫酸铜 绿色
(4)体内代谢
•在肝脏代谢
•5位取代基上氧化、环的水解
•Amobarbital侧链易氧化→羟基化合物
→与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄
•中等时效药物
(5)临床用途
•巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结构上行激活系统,使大脑皮层兴奋性下降。
•Amobarbital用于镇静、催眠、抗惊厥。
•Amobarbital久用成瘾。
(6)巴比妥类药物为结构非特异性药物
作用与其理化性质有关
1、作用强弱和起效时间→与药物的解离常数(pKa)及脂水分配系数(lgP)密切相关
--药物通常以分子形式透过生物膜
--以离子的形式(和靶点作用)发生作用
PKa:
药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。
弱酸类:
Lgp:
药物必须具有适当的脂水分配系数。
药物具有亲水性才能在体液中转运,具有亲酯性才能透过血脑屏障,达到作用部位。
•脂水分配系数:
•脂溶性和水溶性的相对大小
•化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后
P=Co/Cw
2、作用时间→与药物的体内代谢难易相关
5-位取代基的氧化是代谢的主要途径
当5-位取代基:
饱和直链烷烃或苯环,不易氧化代谢→长效
支链烷烃,易氧化代谢→中效
不饱和烷烃,极易氧化代谢→短效
3、非苯二氮类
酒石酸唑吡坦
•吡啶并咪唑结构与苯二氮受体ω1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用。
•催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。
•欧美国家的主要镇静催眠药。
(2)理化性质
1、性状:
白色粉末,无臭,味苦,微有引湿性。
2、水溶液呈碱性反应,在空气中渐渐吸收CO2,分解为苯妥英,水溶液变混浊,要密闭保存。
3.鉴别反应:
①碱水解反应:
与碱加热→分解→释放NH3
②汞盐反应:
水溶液与二氯化汞→白色沉淀
→NH3中不溶
巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水。
③络合反应:
水溶液与吡啶/硫酸铜→蓝色
巴比妥类→蓝紫色
硫喷妥钠→绿色
二、抗癫痫药
1、苯妥英钠
乙内酰胺类
(1)化学名:
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
(3)体内代谢
•苯妥英钠的口服吸收较慢,片剂的生物利用度为79%,治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。
•在肝脏被肝微粒体酶代谢,氧化代谢物是:
葡萄糖醛酸结合物
•苯妥英钠为肝酶的强诱导剂,可使合并应用的药物(如氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。
而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。
•具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。
•须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量
(4)临床作用
•癫痫大发作和局限性发作的首选药。
•对小发作无效。
(1)结构特点:
•酰胺结构、脲结构
•共轭体系
•二苯并氮杂类
5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺
又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪
2、卡马西平
白色或类白色的结晶性粉末,具多晶型。
易溶于二氯甲烷,略溶于乙醇,几乎不溶于水。
稳定性:
干燥和室温下稳定.
片剂在潮湿中,药效降低(生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难).
长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物。
需避光保存.
鉴别:
结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收.
•水溶性差,口服吸收慢,不规则。
•在肝脏代谢,代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。
•主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。
•作用机制类似苯妥英钠。
三、.抗精神病药
1、吩噻嗪类盐酸氯丙嗪
•三环不在同一个平面
(1)化学名:
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
•蒽环在同一个平面又名:
冬眠灵
(2)结构特点
•吩噻嗪母核
•叔胺侧链
性状:
白色或乳白色结晶性粉末,微臭,味极苦;
有引湿性;
溶于水、乙醇或氯仿,在乙醚或苯中不溶。
酸性:
水溶液显酸性反应
稳定性
•在空气中或日光中放置渐变红色。
•制剂时需采用防氧化措施,如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。
•具还原性,易被氧化。
与氧化剂反应(鉴别反应):
本品+硝酸 红色
本品+三氯化铁 稳定的红色
光化毒反应
盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;
而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。
主要代谢途径:
N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。
氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。
(5)临床用途
与多巴胺受体结合,阻断多巴胺与受体的结合。
临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症,大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠
(6)副作用
•口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。
•避免阳光照射。
吩噻嗪类药物的结构改造
1、1、2-位氯原子是活性的必需结构(苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性)
2、在2,10位上进行的改造
奋乃静氟奋乃静
氟奋乃静庚酸酯
3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类),并通过双键与侧链相连。
4、吩噻嗪环的5位S→C-C,C=C(二苯并七元环)→三环类抗抑郁药
丙咪嗪
2、噻吨类(硫杂蒽):
3、二苯并二氮杂类
氯普噻吨氯氮平
4、丁酰苯类及苯酰胺类
氟哌啶醇舒必利
N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
四、抗抑郁药
盐酸丙咪嗪盐酸阿米替林(吩噻嗪环的10位N→C=侧链相连)
吩噻嗪5位S→-C-C-(乙撑基)
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 –5-丙胺盐酸盐
注:
与卡马西平结构进行比较
五、镇痛药
•吗啡类(麻醉性)镇痛药----联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物;
•药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉(易被滥用);
•用药后极短时间,可产生“毒瘾”(成瘾性);
•大剂量使用则可刺激脊髓,造成惊厥乃至整个神经系统抑制,引起呼吸衰竭而死亡(呼吸抑制)。
1、盐酸吗啡
吗啡喃
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物
(2)结构特点:
•五环并合,含部分氢化的菲环(A、B、C环),哌啶环(D),呋喃环(E),有固定的编号;
•有5个手性碳:
5R、6S、9R、13S、14R,有旋光性;
•天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用;
•5,6,14位的H与9,13位的乙胺链呈顺式,4,5位的氧桥与乙胺链呈反式.
MorphineHydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。
无臭。
遇光易变质。
在水中溶解,乙醇中略溶,在氯仿或乙醚中几乎不溶。
酸碱性:
为两性化合物:
酚羟基(酸性);
叔胺基(碱性);
药用盐酸盐。
还原性:
光照下被空气氧化,生成伪吗啡(双吗啡)和N-氧化吗啡,避光密闭保存。
N-氧化吗啡
伪吗啡
水溶液在酸性下稳定,中性和碱性下易被氧化。
配制注射剂应注意:
1.最适pH3~52.充入N23.加抗氧剂
脱水重排:
Morphine在酸性中加热,脱水重排→阿扑吗啡(Apomorphine)
邻醌化合物
(红色)
阿扑吗啡
颜色鉴别反应
•与中性FeCl3试液反应
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