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6.艾地苯醌可有效控制共济失调引起的心肌肥大
7.艾地苯醌对共济失调引起的心肌症疗效的初步研究
8.大剂量应用艾地苯醌于共济失调患者中的药物安全性、耐受性、药物代谢动力学情况
9.维生素E和艾地苯醌可防止β淀粉样蛋白所导致的学习和记忆障碍:
表明抗氧化剂可延缓β淀粉样蛋白导致的体内神经毒性
10.口服NGF(神经生长因子)合成诱导剂艾地苯醌,能显著恢复老年大鼠大脑NGF降低的含量
11.艾地苯醌可改善MELAS(线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作)患者大脑线粒体氧化代谢
12.抗氧化剂维生素E和艾地苯醌可改善化学局部贫血、低血糖、氧化应激引起的视网膜细胞受损
13.对1例患Leber遗传性视神经病变的患者使用艾地苯醌后的临床和生物能量的改善:
临床31P活体核磁共振研究
国内部分
1.艾地苯醌——脑代谢改善药
2.艾地苯醌、维脑路通与脑复明对脑缺血及脑卒中作用的比较
3.艾地苯醌治疗缺血性脑血管疾病的药理作用及临床应用
4.雅伴对兔脑缺血脑水肿的治疗作用
5.线粒体病的治疗学进展
1.IDBN现状
艾地苯酮(Idebenone,IDBN),化学名为6-(10-羟癸基)2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌,分子式如式(1-2)。
IDBN由日本武田公司研究开发,1986年12月首次在日本上市,在临床上为脑代谢、精神症状改善药,激活脑线粒体呼吸活性,改善脑缺血的脑能量代谢,改善脑内葡萄糖利用率,改善线粒体功能和减少肌细胞、心脏细胞和神经元的氧化应激,防止RDA患者心脏肌细胞的退化,使脑内ATP产生增加,抑制脑线粒体生成过氧化脂质,抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍,治疗由血管受损和神经变性过程而引起的脑损伤、脑缺血等方面是有效的,并且在减缓降低脑中三磷酸酷和增加乳酸方面的作用均令人关注,特别是在加速ATP的生物合成降低非呼吸氧化、抑制脂肪过氧化、修复学习记忆损伤等方面的作用更为显著,为弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’sataxia,FRDA)和AD有效治疗药。
瑞士Santhera制药公司和日本武田制药株式会社(Takeda)于2005年8月3日宣布,双方将共同进行IDBN的研发和销售。
Santhera制药是一家总部位于瑞士的生物制药企业,致力于研究神经肌肉疾病治疗药,于2004年经德国Graffinity制药和瑞士MyoContract公司合并而成立。
根据协议规定,Santhera将负责完成本品在欧洲和美国审批所需的临床研究。
武田则对研发工作给予支持,同时武田将获得IDBN在欧盟和瑞士的上市许可。
Santhera则将得到一笔500万欧元的首付款,以及研发资金和版税收入。
Santhera将在欧洲为武田提供本品的供货,Santhera打算独自进行本品在美国地区的销售。
IDBN没有很好的水溶性,所以市场上仅以口服药剂型出现。
增加药物的水溶性可以在口服之后更快更完全的被吸收,有报道称IDBN与改性的环糊精络合成为新剂型有利于增加其水溶性。
脑中的脂质体也是一种载体,事实上当脑局部缺血的时候脂质体可以增加脑中亲水性药物的溶量。
视差扫描热量法系统地研究了药物对磷脂膜在相转移中的影响,这种研究不但对前期数字描述的脂质体很重要,而为弄清药物和磷脂相互作用提供线索。
药物可以和膜相互作用,特别是在富有负电荷磷酯体膜的环境中,而在大脑中这种负电荷的磷脂还是很丰富的。
IDBN和中枢生物膜相互作用,而且中枢生物膜为治疗的目标位置。
动力学表明,药物与磷酯体相互作用比较慢是因为药物的水溶性不好所致,这些证明了IDBN低生物利用率,而醋质可以促进药物生物利用率,有选择性的向治疗目标位转移。
有报道称酯质胶态的形成使静脉注射成为可能,促进IDBN的治疗特性引起人研究者极大的兴趣,在一些特别情况下扩大其应用范围,如在脑出血、脑水肿,脑部外伤及脑血管损伤的情况下。
IDBN主要治疗Friedreich共济失调(Friedreich’sataxia,FRDA),FRDA系由Friedreich1863年首先报道,在国外是一种最常见的常染色体隐性遗传性共济失调,据报道其发病率为4.9×
10-5了,携带者频率为1/70~110,国内以小脑性共济失调为最多。
FRDA是一种遗传性神经肌肉障碍疾病,严重影响人们的生活质量。
尽管FRDA主要是神经疾病,但会引起心脏并发症,最常见的是肥大性心肌病,这导致大多数FRDA患者死亡主要病发症。
本病主要以青春期起病,呈进行性共济失调伴键反射消失、深感觉障碍等为特征,并可累及多个系统,临床表现复杂,早期表现不典型,极易与遗传性运动感觉神经病(hereditarymotorsensoryneurovathies)混淆,尤其一些散发的病例,临床确诊更加困难。
随着FRDA基因(X25基因)定位并于1996年被克隆,发现大多数FRDA患者具有X25基因1号内含子中不稳定的(GAA)n三核苷酸重复的扩展,从而给解决临床确诊问题带来了新希望。
2.DBN药理作用
脑血管疾病引起的脑血流动力学改变,势必减少神经细胞所需糖和氧的供应,从而干扰脑的能量代谢,导致记忆减退脑功能障碍。
大脑线粒体对缺血最敏感,可迅速减少ATP产量、降低脑细胞功能,造成一系列后遗症。
对脑线粒体功能激活作用:
1)对发生了脑卒中2d后的4只大鼠静注艾地苯醒10mg/kg,10min再处死,调制大脑10%匀浆,细胞部分中的IDBN及其代谢物用2次薄层层析谱分离、测定,并与4只正常大鼠作比较,测定结果表明:
脑卒中大鼠比正常大鼠摄取的IDBN及其代谢物明显增多,IDBN能良好地向脑线粒体转运;
2)6只正常大鼠给IDBN100~300mg/kg.d),经口给药3d后,在最后一次给药的lh后处死,将脑线粒体分离出,谷氨酸和唬拍酸为基质,通过血氧计测定耗氧量,再从耗氧速度算出了呼吸活性和ATP合成功能,并与6只未用IDBN的大鼠作对照比较,结果IDBN组有促进呼吸活性、激活ATP合成功能,提高呼吸调节功能;
3)脑线粒体膜脂质受到过氧化时会引起脑线粒体膜障碍,经添加了不同浓度的IDBN(每种浓度各用5只大鼠),并与未给药的5只大鼠比较,发现IDBN确有抑制脑线粒体膜障碍的作用,并能抑制脑线粒体生成过氧化脂质。
对脑代谢障碍的改善作用:
l)脑卒中大鼠的脑内葡萄糖利用率平均降低到正常大鼠的43%,对4只大鼠在脑卒中前用IDBN30m/(kg·
d),3d,腹腔内给药者,与未给药的4只大鼠比较,结果给药组的脑卒中大鼠可改善至正常大鼠的65%,这表明脑内葡萄糖利用率得到改善;
2)8只大鼠给IDBN100mg/kg·
d,3d,经口给药,最后1次药服后lh做颈总动脉结扎造成脑缺血,并与未给药的8只大鼠比较,测定ATP、乳酸、丙酮酸,结果给药组ATP产生的降低和乳酸的增高都得到了抑制,乳酸/丙酮酸比值也得到改善,从而改善了其脑能量代谢障碍。
对脑功能障碍的改善作用:
1)IDBN(30mg/kg)×
21d,po,使脑卒中大鼠:
n=12~14)后遗症症状(自发运动障碍、情感障碍)得到减轻,增加剂量至100mg/kg则症状改善程度更显著,而对照组采用高泛酸钙500mg/kg,po×
21d,则未见有意义的改善。
另外对其饲料摄取量增加来看,也说明原先摄取量低下得到改善P<0.05);
2)IDBN300mg/kg·
d),腹腔内给药,8d,对实验性多发性脑梗死大鼠8~10只(表现记忆力明显减低者)使其从明室向暗室的移动时间明显延长,表明大鼠记得进入暗室会受到电击,脑功能记忆得到改善;
3)脑缺血的保护作用:
对脑卒中高发系大鼠两侧颈总动脉结扎时可出现痉挛而死亡,但事先给予IDBN100mg/(kg·
d),po×
3d及给IDBN30mg/(kg·
d)或100mg/kg·
d)po×
10d(各组均8只大鼠)可使其存活时间明显延长P值各<0.05,0.01,0.01)。
然而给予对照的高泛酸钙3d,10d均无上述作用;
另外对各8只小鼠置于100%CO2或98%N2的缺氧状态下(一般30s5或80s后死亡),事先若给予IDBN20mg/kg,50mmg/kg,100mg/kg3种剂量,腹腔内给药,其存活时间按用量依存性在统计学上得到有意义的延长P值各<0.05,0.01,0.01)。
表明IDBN对脑缺血、缺氧确有保护作用;
4)脑缺血大鼠因其乙酞胆碱合成功能降低,在预先给予IDBN10mg/kg后,脑内乙酞胆碱的减少得到抑制,同时5-羟色胺的代谢产物5-羟吲哚乙酸含量也受抑制,显示IDBN能改善脑内神经递质的代谢,使脑功能低下症状得到改善。
IDBN的作用部位及脑内分布的IDBN能迅速地、均一地被全脑吸收。
大脑皮质、小脑、丘脑、听神经核吸收得更好。
实验还证实,脑卒中大鼠的脑吸收高于正常大鼠且能增加脑内葡萄糖利用率。
IDBN对受损线粒体呼吸活性降低时的作用,应用维持量(0~15.0nmol/mg蛋白)可阻止大脑线粒体中琥珀酸氧化(呼吸活性)的下降,高浓度时这种恢复更趋完全。
但是这种逆转是受电子传递2.2与15.4h。
血浆中大部分为本品的代谢物和小量为未变化原药或是与蛋白结合物。
IDBN口服后在大鼠有91%、狗有62%被吸收。
经大鼠口服或静注14C-IDBN后即广泛分布于组织,线粒体中有一定量的IDBM。
大鼠尿中排泄量较之粪便中为多,而狗的尿,粪中排泄量是相等的。
通过薄层色谱等测定法研究IDBN的代谢,发现药物是先经过侧链氧化及β氧化、醌环还原,然后与母药结合成氢醌衍生物或葡萄糖醛酸盐或硫酸盐结合物。
口服IDBN(10~100mg后,可迅速吸收,经1~2h达到峰浓度,其与所给剂量相关。
在早餐前、后口服本品100mg,平均峰浓度分别为439和787ng/mL,T1/2和药时曲线下面积分别为13.lh和21.7h及2795h和4158h·
ng/mL。
连续用药后血中药物不致蓄积。
本品在人体内的代谢途径,与动物(狗)代谢途径相似。
3.IDBN的药代动力学
IDBN通过其侧链的β-氧化和醌环的还原进行代谢,最后还原型结合成硫酸酯和葡萄糖苷。
IDBN代谢物的分布通过同位素14C标记跟踪的方法在大鼠和狗体内进行分析。
其结果为大鼠经口服给药后,血浆中14C在15min内达峰浓度,持续8h,T1/2为4.5h,Tmax3.31h,Cmax为290ng/mL,24h屎中排泄率为32%。
在狗体内,也在15min内达峰浓度,两相生物T1/2为2.2h和15.4h,血浆中IDBN的代谢物只有一小部分未变化的分子,而大多数与蛋白结合,在肺、肝和肾中发现了相对高浓度的14C,IDBN进入脑部后,在大脑匀浆的线粒体部位回收出大部分的放射活性成分,但还有大量放射活性成分存在于上清液中。
而在核和微粒体部位也含有绝大部分的IDBN。
口服标记的IDBN在48h内以代谢物形式被排出。
对正常大鼠和SHRsP大鼠应用14C标记的IDBN静脉、口服或腹腔给药进行了更细致的研究,表明放射标记物很快透入到大脑,静脉给药10mg/kg5min,在正常大鼠脑中含有8.17mg/kg这种药物。
这说明ID在体内的分布是迅速而均匀的,但是脑内的这种药倾向于快速的消失,30min后发现浓度仅为0.62mg/kg,当口服给药100mg/kg时,15min后在大脑的不同区域IDBN的分布范围为0.17~0.39mg/kg,即仅有给药剂量的一小部分(<0.4%)存在。
这一事实可解释为该药在肠道吸收较慢,并伴随着较快的代谢。
在人体内,IDBN很快被吸收,口服10~100mg剂量1~2h后达到峰浓度,并且与剂量成比例,餐前或餐后
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