ICH+医药创新药审行业展望调研投资分析报告Word文件下载.docx
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日本政府在50年代开始对上市药品进行注册;
欧盟在60年代发生反应停惨案后认识到新的一代合成药既有疗效作用,又存在潜在的风险性。
许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
制药工业趋向国际化并开始进军全球市场,但是要在国际市场销售一个药品,需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报,导致新药研究和开发的费用逐年提高,对药品的国际化进程造成了限制。
为了制定统一的药品注册规范,美国、日本、欧盟开始商讨成立国际性协调组织。
1989年,美日欧在巴黎召开的国家药品管理当局会议后,开始联系、讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议。
1990年4月,欧洲制药工业联合会在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议,讨论了ICH议题和任务,成立了ICH指导委员会。
会议决定每两年召开一次ICH会议,由三方轮流主办。
第一次指导委员会协调了选题,一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础,并决定起草文件。
每个文件成立专家工作组,讨论科学技术问题。
目前,ICH由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成,六个参加单位分别为:
欧盟、欧洲制药工业协会联合会、日本厚生劳动省、日本制药工业协会、美国食品与药品管理局、美国药物研究和生产联合会。
在2015年改革之后,其成员已从原来的美欧日三地区六成员扩大到全球范围,
图1:
ICH主要结构
磺胺醑剂事件
磺胺醑剂事件是上世纪30年代美国由于药物监管的漏洞引起的大规模中毒事件。
1935年,磺胺的抗菌作用被发现,于是只做了各种磺胺片剂、胶囊剂。
1937年,美国马森基尔制药公司为使小儿服用方便,制作了磺胺醑剂:
用二甘醇和水作溶媒,配制口味较好的口服液体制剂。
当时美国法律允许制剂未做动物实验上市。
1938年,磺胺醑剂造成107人中毒死亡。
后来经动物试验证明磺胺本身并无毒性,而造成中毒死亡的是工业用的二甘醇。
美国联邦法院以在醑剂中用二甘醇代替酒精,掺假及贴假标签为由,对该制药公司罚款1688美元,主任药剂师瓦特金斯因内疚而自杀。
反应停事件
反应停事件是欧洲由于对药物副作用检测的疏忽而引起的大规模新生儿畸形的事件。
“反应停”,即沙立度胺。
上世纪60年代,欧美多个国家使用“反应停”治疗妇女妊娠反应。
反应停可以使孕妇在孕期没有呕吐的反应,恶心的症状得到改善。
“反应停”被大量生产、销售,仅在德国就有近100万人服用过“反应停”,许多患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”,其月销量达到了1吨的水平。
但随即发现许多出生的婴儿都是短肢畸形,形同海豹,被称为“海豹肢畸形”。
1961年,这种症状被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。
虽然该药被禁用,但是受影响的婴儿已多达1.2万名。
后经披露,有关机构并未仔细检验“反应停”可能产生的副作用。
公众产生极大的震怒,最终沙立度胺的销售者进行了赔偿。
ICH统一了日本与全球的新药临床标准,加快了欧美新药在日本上市,也迫使落后的日本工业提高自身新药研发水平,推动新药研发的国际化
回顾ICH创立国之一的日本,加入ICH对其医药市场的发展完善和国际化进程都起到了重要的作用。
改革前夕:
七八十年代,日本医药市场在贸易保护的封闭环境中茁壮成长,完成了早期的资本积累
上世纪70年代,由于日本对跨国企业进入本国市场的限制,日本医药市场相对封闭,日本药企借助政府贸易壁垒积累了大量资本。
政府规定外企不能单独在日本国内申请药品的有效性和安全性研究或进行新药临床试验,必须要同时有日本本土企业的参与。
外企只能开展外资代理业务。
这造成日本狗医药市场对外资企业的依赖度高,行业整体水平相对落后,在研发和技术上进展很少。
与此同时,此时日本药品市场成为仅次于美国的全球第二大市场。
此时日本的市场主要集中在国内。
整体市场规模从1970年的10025亿日圆,增长至1988年的50595亿日圆,占世界药品市场的18%,仅次于美国的全球第二大市场。
图2:
1975年—1987年日本制药技术进出口额(单位:
百万日圆)
上世纪80年代,日本政府开始控制医保支出,开始降价,药企的好日子到头,纷纷开始进行新药研发。
1981年,政府规定新药上市第一年定高价后,以后每年平均递减5%。
这个举措终结了日本国内制药企业的巨额利润,迫使制药企业开始进行新药研发。
由于日本制药工业缺乏新药研究方面的经验,此时的日本制药工业主要以仿创药的为主。
图3:
1982年—1988年主要药品市场销售额最大的处方药价格变化
MHLW保守的药审政策,导致最早的研发重安全,轻疗效,产生很多只在日本上市的“本土性新药”,无法在欧美上市。
由于当时日本厚生劳动省注重药物安全性而忽略有效性,使得日本出现了许多安全性高但有效性低的产品。
例如,抗肿瘤药云芝多糖K,其在80年代每年的销售额可以达到500多亿日元,占据20%左右的肿瘤药市场规模。
这使得许多日本新药只能在本土上市而无法通过FDA批准,但是由于巨大的利益驱使,本土新药数量一度超过新药总数40%。
表1:
1987年美日两国畅销抗肿瘤药对比
70年代的保护政策和80年代的本土创新药盛行,使得日本药企发展主要集中在国内市场,其国际化程度十分有限,远远落后于日本汽车、电子行业的发展。
表2:
1990年日本本土企业和外企出口额占销售比例
图4:
80年代(1980年—1994年)发达国家本土新药占上市新药的比例
90年代加入ICH,日本临床试验日益规范化,新药研发不断国际化
90年代加入ICH后,ICH向日本厚生劳动省提供了许多的帮助,使日本药品管理达到了可接受的国际标准。
外国临床数据可接受性的种族因素(E5)和药物临床试验质量管理规范(E6)是在推动日本厚生劳动省重大法规变化的众多ICH指南中,最为重要的两个法规。
其推动了日本药品评审的进步,并激起了日本药品管理的重大突破。
1)ICHE5推动的桥接试验和国际多中心临床试验
从具体准则上来看,ICH对日本最直接的影响是促进了其桥接实验和国际多中心临床试验(MRCT)的开展,为本土药品的出口和进口药品的进入提供了数据基础。
桥接试验是指在地区进行附加的小规模研究,提供新地区药动学、有效性、安全性的临床资料,使得国外临床资料能外推至新地区人群。
其目的是利用外国数据,外推有效性和安全性数据,以缩短开发周期、降低开发成本、促进全球化,从而使新药在新地区迅速获得批准。
国际多中心临床试验是指多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验,则该试验为多区域临床试验,又名跨区域临床试验。
药物在不同地区的人群中,其药效会存在差异,因此不能直接将国外的临床试验数据应用于不同的地区。
这种差异由多种因素决定,包括外源性因素和内源性因素。
例如,华法林对不同地区的人群的周维持剂量存在着较大的差异。
表3:
药物人种差异的原因
基于药效差异的存在,一种新药在进入一个新的国家时,往往需要新的临床试验来验证其在当地人群中的安全性和有效性,而桥接试验和MRCT可以将该流程优化。
新药进入一个新的国家时,再次进行完整的临床试验需要耗费大量资源:
①桥接试验可以将国外临床试验数据进行外推至该地区,因此可以大大缩短相应的成本;
②MRCT可以在临床试验进行时同时关注不同地区的人种,其优势是可以利用全球最大的资源,在较短时间内完成要求庞大病例数的临床试验。
MRCT同时在全球较多国家,多种种族基因,多种生活条件,治疗环境的条件下完成临床试验,能够在不同地区不同种族中收集数据对药物的安全性、疗效进行更真实可靠的评价。
这使得结果有较大的外延性的数据,更利于结论的可信性;
提高了新药研发的效率,缩短了时间。
表4:
桥接试验优缺点
进行药物桥接试验或MRCT的前提是要拥有高质量的临床试验数据和原研数据。
而ICH国家之间使用通用的GCP准则和标准,其可以为临床试验数据提供保证。
而原研企业在桥接试验当中的角色也更为重要,因为其拥有更完整的产品信息。
表5:
原研数据是否可以外推(桥接试验和原研数据的比较)
表6:
种族差异研究主体对比分析
2)从ICHE5桥接试验(1998年)到MRCT替代桥接试验(2002年-2007年)ICH的E5,即《接受国外临床试验数据中有关种族因素的指导原则》于1998年发布,是桥接策略和MRCT全球临床研发最基本和最重要的指导文件之一。
E5专家工作组自上世纪90年代初期就开始考虑临床数据中种族因素的影响。
当时日本要求来自日本以外的申请必须包括针对日本人群的药代动力研究、II期剂量确定研究、III期比较研究的结果。
专家组提出对待外国临床数据的政策,及平衡人种和种族之间药效的差异,保持申请材料的科学严谨性的方案,提出了桥接研究的概念。
在ICHE5发布6个月后,日本厚生劳动省用E5指南取代了日本以前的指南。
其提高了国内的审批效率,减轻了日本的注册管理负担,缩短了外国开发药品的审批时间。
“E5问与答”提出了MRCT的重要意义,提出了关于数据全面外推的新的复杂问题的解决方案。
2002年后,国际药品研发的趋势朝向MRCT发展。
E5专家工作组于2003年再次汇集对该问题进行讨论,并于2006年编写了“E5问与答”,进一步阐明了MRCT在全球临床研发环境中的重要意义。
2007年,在ICH的E5指南和随后的“问与答”基础上,日本厚生劳动省发布了《全球临床试验的基本原则》指南,它鼓励将日本患者早期纳入全球临床试验,并描述了设计此类试验时需考虑的要点。
之后日本又陆续发布了《全球临床试验基本原则》和《全球临床试验前日本I期临床试验的基本原则》。
这三份有关MRCT指南的发布和实施,大大地缩短了创新药在日本的临床研发时间,加快了创新药物在日本上市,同时对在日本开展创新药早期临床研究规划了清晰的路线图:
鼓励开展早期临床研究、尽早获得日本人的药代动力学数据和临床数据,降低日本参加后期验证性MRCT的风险,包括新药研发失败的风险、参加试验病人的风险和监管风险。
ICH正制定E17指南以鼓励在新药研发中采用MRCT方式开展临床试验,并从科学的角度提高和完善MRCT的计划、设计和实施,其有望在2017年正式定稿。
ICHE17指南的出台,对所有创新药研发的主要国家和地区的监管部门和制药企业都会产生深刻的影响。
表7:
ICHE5问答及日本三大MRCT准则主要内容
3)美日欧MRCT策略比较:
日本更关注本国人群的药代动力学特征
与美国和欧盟相比,日本的药品监管部门对MRCT以及之前的桥接试验的策略、设计和监管更早也更具体。
三者在对伦理准则、GCP合规、临床试验数据的质量和可靠性上要求相似。
但欧美更关注临床试验整体数据,而日本则更关注本国人群的药代动力学特征。
随着其他地区的临床试验快速发展,不同地区的异质性问题也越来越受到欧美监管部门的关注。
而日本对于本土数据的关注为其本土流程提供了便利,也为其本土企业的出口提供了便利。
表8:
美日欧监管部门关注不同点比较
4)ICH-E6(1997年):
规范临床试验标准,促进日本产生全球通用的临床数据
在临床试验的规范性方面,ICE
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