药物化学抗精神失常药考点归纳.docx
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药物化学抗精神失常药考点归纳
第十一章 抗精神失常药
本章药物代表药多达30个,而且有19个是考纲新增加的,新增加量很大,是难度比较大的一章
分抗精神病和抗抑郁两大类
第一节 抗精神病药
按化学结构分五类:
吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、苯二氮(卓艹)类及其衍生物和苯酰胺类。
一、吩噻嗪类
本考点的学习方法:
以氯丙嗪为重点,掌握吩噻嗪类的结构特点、理化性质、稳定性、代谢、构效关系、毒性及使用特点,其它比照氯丙嗪掌握不同考点。
(一)盐酸氯丙嗪
1、基本结构:
噻嗪环(5S、10N),2氯,10二甲基丙氨基
2、性质:
易被氧化,在空气或日光中放置,渐变为红色。
注射液加抗氧剂(共性)。
3、光毒化反应,吩噻嗪类特有的毒副反应,避免日光照射(共性)。
4、作用机制:
阻断脑内多巴胺受体,副作用也与此机制有关(锥体外系副作用)(共性)。
5、用途:
强安定剂,精神分裂、镇吐、人工冬眠等。
6、吩噻嗪类的代谢(共性)
(1)代谢过程是非常复杂的,产物几十种以上。
(2)代谢过程主要是氧化,均无活性(5位S、苯环的氧化)
(3)侧链N的脱烷基反应,单脱甲基氯丙嗪及双脱甲基氯丙嗪,均可与多巴胺D2受体作用,为活性代谢物。
(二)奋乃静
考点:
氯丙嗪10位丙基侧链的二甲氨基换成羟乙基哌嗪,其它相同。
(三)氟奋乃静(癸氟奋乃静)
考点:
(1)奋乃静2位氯被三氟甲基取代
(2)代谢:
活性代谢产物为亚砜基、N-羟基衍生物
(3)毒性:
可通过胎盘屏障进入胎血循环,及分泌入乳汁
(4)前药:
作用时间只能维持一天,伯醇基成酯的前药(氟奋乃静庚酸酯或癸酸酯)延长作用时间。
(四)三氟拉嗪
考点:
(1)氟奋乃静的羟乙基哌嗪用甲基替代。
(2)活性代谢产物为硫氧化物、N-去甲基和7-羟基代谢物,半衰期长。
(3)与抗高血压药合用,致体位性低血压。
与舒托必利合用增加室性心律紊乱危险。
与其他阿托品类药物合用,不良反应相加。
小结:
吩噻嗪类药物的构效关系
以氯丙嗪为先导化合物,对吩噻嗪类进行结构改造。
三方面:
①吩噻嗪环上的取代基;②10位N上的取代基;③三环的生物电子等排体。
1、吩噻嗪环只有2位引入吸电子基团时可增强活性。
作用强度与2位取代基的吸电子性能成正比,CF3>Cl>COCH3>H>OH。
2位乙酰基可降低药物的毒性和副作用。
2、母核上的10位N原子与侧链碱性氨基之间相隔3个直链碳原子时作用最强,是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构。
3、侧链末端的碱性基团常为叔胺,如二甲氨基;也可为氮杂环,以哌嗪取代作用最强。
侧链还与副作用有关,为脂肪胺时,具有中等锥体外系副作用,为哌啶时,锥体外系副作用较小。
二、硫杂蒽类(噻吨类)
(一)氯普噻吨
考点:
1、结构:
吩噻嗪环上10位氮原子用碳取代
2、与侧链以双键相连,故有几何异构体存在。
顺式(cis,Z型)异构体的活性大于反式(trans,E型)。
顺式与多巴胺受体的构象能部分重叠而有利于与受体的相互作用。
3、性质:
光照和碱性条件下,发生双键的分解,生成2-氯噻吨和2-氯噻吨酮。
4、显著的止吐和镇静作用。
(二)氯哌噻吨(新)
考点:
1、结构,氯普噻吨10位侧链换成羟乙基哌嗪
2、是顺式和反式的混合体。
对多巴胺D1、D2受体均有阻断作用。
3、抗精神病、抗抑郁和抗躁狂作用。
4、药物相互作用:
增加乙醇、巴比妥类及其他中枢抑制药的作用。
与甲氧氯普胺(胃动力)和哌普嗪(抗精神病)合用,增加锥体外系症状的发生。
三、丁酰苯类及其类似物
氟哌啶醇
考点:
1、结构:
丁酰苯基,哌啶
2、机制:
通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用。
治疗各种精神分裂症及躁狂症,对止吐也有效。
3、副作用:
锥体外系副作用高,且有致畸作用。
4、代谢:
活性产物是酮的还原,以及哌啶脱烷基,继而进行氧化生成的对氟苯丁酮酸。
半衰期长。
5、长效药氟哌啶醇癸酸酯,是本品和癸酸的酯化物。
四、苯酰胺类
舒必利
1、结构:
苯酰胺类,有手性碳,S-(-)-异构体具抗精神病活性,临床用外消旋体。
(已有左旋体上市)
2、性质:
氢氧化钠中加热,水解释放出氨气,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。
3、用途:
治疗精神分裂症及焦虑性神经官能症、抗抑郁、止吐,优点是很少有锥体外系副作用。
4、其作用机制:
对多巴胺D2受体有选择性阻断作用。
五、二苯并二氮(卓艹)类和二苯并氧氮(卓艹)类
本考点的学习方法:
1、共9个药物,数量较大,首先记住共同结构特征都是三个环的拼合,以氯氮平为例:
是二苯并二氮(卓艹)类,如果其5位N被O取代,称二苯并氧氮(卓艹)类,对各个药物掌握其分类。
2、均为抗精神病药物,故不一一深入介绍各药的临床作用
3、关于药物代谢,因为内容太多,只掌握代谢后产生活性物质的或有特殊性的代谢反应,其它的代谢不会是考点。
氯氮平
二苯并二氮(卓艹)类 二苯并氧氮(卓艹)
(一)氯氮平(新)
考点:
1、结构:
二苯并二氮(卓艹)类,11位甲基哌嗪
2、代谢:
去甲基氯氮平和氯氮平-N-氧化物
3、作用机制:
多巴胺D1~D4受体抑制剂,是非典型精神病药物(较少产生锥体外系副作用)。
4、作用:
可降低患者自杀的危险。
(二)洛沙平(新)
(三)阿莫沙平(新)
考点:
1、氯氮平结构中5位N被O取代,成二苯并氮氧杂(卓艹)。
2、与氯氮平相似的化学结构,但可导致锥体外系反应。
3、阿莫沙平是洛沙平的脱甲基代谢物,抗抑郁药。
其代谢产物7-羟基阿莫沙平和8-羟基阿莫沙平均有抗抑郁活性。
4、药物相互作用:
洛沙平可加速苯妥英的代谢,增加巴比妥类、麻醉性镇痛药、抗组胺药和其他抗精神病药等对中枢神经系统的抑制作用。
(四)喹硫平(新)
考点:
1、氯氮平结构中5位N被S取代。
2、拮抗多巴胺D2和5-HT2受体而治疗精神分裂症。
3、生物利用度为100%。
(五)奥氮平
考点:
1、看作是氯氮平的生物电子等排体(噻吩替代苯环)。
2、对中枢神经系统的多种受体都具有作用,包括:
5-HT2A、5-HT3、5-HT6、多巴胺受体D1-D5、毒蕈碱受体M1-M5等,因此对精神病有广泛的疗效。
3、与盐酸氟西汀的复方是美国FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁症的惟一药物。
(六)利培酮(新)
考点:
1、非经典型抗精神病药,独特之处是高选择性的5-HT2A/DA2受体平衡拮抗剂,减少了锥体外系副作用。
适用于各种精神分裂症。
2、主要活性代谢物帕利哌酮和N-去烃基衍生物均有活性。
(七)帕利哌酮(新)
考点:
是利培酮的氧化生成羟基的活性代谢物,半衰期长。
(八)盐酸齐拉西酮(新)
考点:
根据拼合原理而设计的非经典抗精神病药。
母核3-苯并异噻唑基哌嗪来自于具有高度D2亲和力的抗精神病药替螺酮,氧代吲哚乙基之连接,得到对D2和5-HT1A受体都具有高亲和力的拮抗剂。
(九)盐酸硫利达嗪(新)
考点:
在肠壁进行重要的首过效应,主要的代谢产物为美索达嗪(N去甲基);
另一代谢产物甲磺哒嗪也具生物活性。
第二节 抗抑郁症药
按作用机制分三类:
(神经递质和酶)
1、去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂(也常被称为新三环类抗抑郁药)
2、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂
3、单胺氧化酶(MAO)抑制剂
本考点学习方法:
1、共13个代表药,分成三类,首先掌握分类。
2、每类掌握一个典型的重点药物,其它可比照结构之间的联系。
了解:
抗抑郁药大部分的结构是利用生物电子等排原理,将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-或乙烯撑基-CH=CH-取代,便形成了二苯并氮杂(艹卓)类抗抑郁药。
是大部分抗抑郁药的结构特点。
如果N用C替代,是二苯并环庚烯类
一、去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂(三种结构类型)
1、二苯并氮杂(艹卓)类
(一)丙米嗪(新)
考点:
1、是吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体乙撑基-CH2-CH2-取代得到。
2、活性代谢物是N-去甲基化的地昔帕明,也是去甲肾上腺素重摄取抑制剂。
2、二苯并环庚二烯类 去甲肾上腺素重摄取抑制剂
(二)多塞平(新)
NE重摄取的活性较优 5-HT重摄取的活性较强
考点:
1、是二苯并噁嗪衍生物。
2、氧的引入使三环不对称,导致形成两个几何异构体:
E(trans,反式)和Z(cis,顺式)。
多塞平是以85:
15的E和Z的异构体混合物,Z异构体抑制5-HT重摄取的活性较强。
而E异构体抑制NE重摄取的活性较优。
3、作用机制:
混合作用机制(见考点2)
4、代谢差异:
作为5-HT和NE的重摄取抑制剂,Z型-N-去甲基代谢物比E型代谢物更有活性。
(三)盐酸阿米替林
去甲肾上腺素重摄取抑制剂
考点:
1、结构及性质:
具双苯并稠环共轭体系,且侧链含有叔胺结构,对日光较敏感,易被氧化,需避光保存。
2、代谢:
代谢物去甲替林其活性与阿米替林相同,毒性低于阿米替林。
3、选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂
(四)瑞波西汀(新)
考点:
1、选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂(对其他神经递质和受体亲和力很小,耐受性好,副作用少)
2、有2个手性碳,S,S-(+)异构体抗抑郁活性是R,R-异构体的二倍。
3、立体异构对吸收和首过代谢没有显著影响。
主要被代谢成O-去乙基瑞波西汀。
二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(6个药)
不良反应比三环类显著减少
(一)氟西汀
考点:
1、一个手性碳,对人体5-羟色胺重吸收转运蛋白显示相似的亲和力。
但选择性抑制活性,S异构体是R的100倍,而R异构体是长效抑制剂。
2、代谢:
两个异构体N去甲氟西汀有活性,但S-(-)-去甲氟西汀活性比R-(+)-代谢产物强。
(二)氟伏沙明(新) 5-羟色胺重摄取抑制剂
考点:
1、4-三氟甲基或其他电负基团对SERT的亲和力和选择性是关键的。
2、光照致异构化,产生药理学无效的Z(顺)异构体。
氟伏沙明溶液应该隔绝阳光,防止疗效损失。
3、优点是既无兴奋、镇静作用,又无抗胆碱、抗组胺作用,对心血管系统亦无影响。
(三)舍曲林
5-羟色胺重摄取抑制剂
考点
1、选择性抑制5-HT
2、两个手性中心,市售S,S-(+)-异构体。
其它3个异构体作用较弱。
3、食物能增加它的口服吸收。
4、代谢产物N去甲舍曲林作用减弱。
(四)文拉法辛5-羟色胺重摄取抑制剂
考点:
1、过量致死的危险更大。
停药时需慢慢减量,以降低发生停药反应的可能性。
2、初级代谢产物O-去甲文拉法新,活性和功能和文拉法新等价。
3、文拉法新和它的活性代谢物O-去甲文拉法新都有双重的作用机制(优先对5-HT重摄取的亲和力和对NE及多巴胺重摄取的微弱抑制)。
(五)西酞普兰和艾司西酞普兰(新)
5-羟色胺重摄取抑制剂
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