辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识完整版文档格式.docx
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虽基于现有国内外证据,目前普遍认为拮抗剂方案已可达到与传统激动剂方案相当乃至更优的成功率,但通过上述节点的不断优化而进一步提高拮抗剂方案的妊娠成功率仍是学界关注的重点。
因此,为对拮抗剂方案的临床应用提供更好的指导,本共识梳理了被调查生殖中心的专家意见,对拮抗剂临床应用上存在的主要问题展开探讨,旨在为临床医师的实际工作提供帮助,推动拮抗剂方案的标准化应用。
一.拮抗剂方案的应用现状及目前在临床应用上的问题
不孕不育被认为是世界范围内的一个主要卫生保健负担,世界卫生组织估计全球有多达4800万对夫妇和1.86亿人患有不孕不育[1],中国国际不孕不育高峰论坛上《中国不孕不育现状调研报告》公布中国的不孕不育率从20年前的2.5%~3%已攀升到12.5%~15%[2]。
自1978年世界第一例试管婴儿诞生以来,ART在全球范围内迅速发展。
在1988年,中国大陆第一例试管婴儿诞生,经过30多年的发展,国内ART已经达到国际领先水平。
ART的重要内容之一是促排卵,控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation,COS)技术对提高体外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET)成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。
目前,COS促排卵方案中主要有以下几种:
激动剂长方案、激动剂短方案、激动剂超长方案、拮抗剂方案、PPOS方案、温和/微刺激方案。
国内辽宁省流行调查数据显示,2012年,激动剂长方案在COS促排卵方案中的占比为58.31%,至2016年,这一比例已下降至43.69%,而拮抗剂方案在COS促排卵方案中的占比则从2012年的8.30%上升到了2016年的26.39%[3];
另一大型调研数据来自全国35个代表城市的80家辅助生殖中心,连续抽取10份病历卡,统计超促排卵方案的使用现状(艾昆纬调研报告内部数据),其结果显示激动剂长方案在COS促排卵方案中的占比从2014年的62%下降至2021年的35%,拮抗剂方案在COS促排卵方案中的占比则从2014年的6%上升到了2021年的37%,可见拮抗剂方案的占比呈现了显著的提升。
如何更好地提高拮抗剂方案的标准化应用,本共识尝试梳理各大生殖中心的专家意见,讨论和解决在拮抗剂的应用上存在一些问题,为临床医师在使用拮抗剂方案时提供指导和建议。
以下是在使用拮抗剂方案中,最主要的亟需解决的问题:
①卵泡发育不同步;
②新鲜胚胎移植妊娠率较激动剂方案低;
③是否影响子宫内膜容受性;
④促排卵过程中发生慢反应后的临床处理;
⑤黄体生成素(luteinizinghormone,LH)峰抑制不理想的临床处理;
⑥拮抗剂方案使用中的关键节点把控和优化,进一步稳定和提升妊娠成功率。
二.患者分型识别及拮抗剂方案的优势
1.根据患者卵巢储备/反应的情况,将患者进行分类,是选择合适的促排卵方案的基础。
(1)卵巢正常储备/反应(normalovarianreserve/response,NOR)人群:
目前对于NOR患者的分类主要根据年龄、卵巢储备功能以及既往促排卵周期中是否存在卵巢低反应或高反应史,综合评价卵巢是否属于正常反应。
一般认为符合NOR的标准为年龄<
35岁、卵巢储备功能正常[1~1.2μg/L<
抗苗勒管激素(anti-Mü
llerianhormone,AMH)<
3.5~4.0μg/L;
6<
窦卵泡计数(antralfolliclecount,AFC)<
15;
卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)<
10U/L]、既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史[4]。
对于NOR人群而言,减少促排卵时间、缩短到达活产时间、提高新鲜胚胎移植妊娠率是主要的治疗目的。
(2)卵巢高储备/反应(highovarianreserve/response,HOR)人群:
目前没有对HOR的统一判断标准,一般认为HOR是在COS中对外源性Gn特别敏感的女性,表现为卵泡大量募集、发育及雌激素的快速上升。
常见的诊断标准:
在COS中发育卵泡数>
20个,雌二醇峰值>
4000ng/L(14640pmol/L),和/或获卵数>
15个。
易发生HOR的人群特点:
妇女年龄<
35岁;
瘦小体型;
多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS);
卵巢多囊样改变;
AMH>
3.6μg/L;
既往有卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)发生史[4]。
对于HOR人群而言,治疗应更注重安全性,通过合适的方案、药物、扳机与移植策略选择降低风险,尽量避免OHSS的发生。
(3)卵巢低储备/反应(diminishedovarianreserve/poorovarianresponse,DOR/POR)人群:
目前国际上比较公认的DOR/POR标准为博洛尼亚DOR/POR共识,即至少满足以下3条中的2条即可诊断为DOR/POR,①高龄(≥40岁)或具有DOR/POR的其他危险因素;
②之前DOR/POR病史(常规刺激方案获卵数≤3个);
③卵巢储备功能检测结果异常,如AFC<
5~7,或者AMH<
0.5~1.1μg/L。
如果患者不属于高龄或者卵巢储备功能检测结果正常,最大刺激后发生2次POR的患者可定义为POR患者[4]。
对于DOR/POR人群而言,能够达到最大化获卵,从而增加胚胎移植机会是主要的治疗目的。
患者的分型占比趋势随着时间的推移也发生了一些变化:
NOR人群的比例从2014年的61%下降到了2021年的56%;
HOR人群的比例从2014年的20%上升到了2021年的26%;
DOR/POR人群的比例从2014年的19%下降到了2021年的18%。
患者的分型对临床上选择合适的促排卵方案具有一定的指导意义。
2.根据不同类型的卵巢反应的人群,选择合适的促排卵方案。
(1)NOR人群:
拮抗剂方案在NOR人群中是常用的促排卵方案,其与激动剂长方案相比,优质胚胎数相似,种植率、临床妊娠率、总体人群的活产率、持续妊娠率、流产率相当,并且其妊娠结局相似。
并且由于拮抗剂方案促排卵时间短、OHSS发生率低、简单方便、进周期更快、患者治疗费用等负担轻、依从性好,因此越来越受到青睐[5-6]。
(2)HOR人群:
HOR人群是应用拮抗剂方案促排卵的最合适人群,对于HOR人群、PCOS患者,通过拮抗剂方案进行促排卵,尤其是应用GnRH-a“扳机”能够显著减少OHSS的发生[5]。
(3)DOR/POR人群:
在DOR/POR人群中拮抗剂方案和激动剂方案均是常规首选的促排卵方案,欧洲人类生殖和胚胎学学会(EuropeanSocietyofHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)2019版指南中提及,基于安全性和成功率的考虑,DOR/POR人群采用激动剂或拮抗剂方案没有差别[7]。
但是,和激动剂方案相比,拮抗剂方案使用时无需在早卵泡期进行垂体降调节,不影响垂体Gn的分泌,更接近正常生理状态下卵泡的发育过程,并且可减少Gn用量和缩短Gn用药时间,能够迅速抑制早发LH峰,防止卵泡提早黄素化或排卵,可获得较多的高质量的卵子。
目前亦有观点提出,DOR/POR人群分型较为复杂,临床中根据患者年龄等对POR人群进行亚群分析可能利于改善患者结局。
拮抗剂固定方案倾向于在Gn使用第5或第6日开始加用拮抗剂,但是根据具体的患者人群不同,可能也会有所变化[5]。
拮抗剂固定方案有能够减少患者的就诊次数、简化方案的优点,相对而言会更多地用在NOR人群,以及一些时间上比较紧张,或者不方便多次往返医院监测激素水平和卵泡变化的患者。
拮抗剂灵活方案开始添加拮抗剂的时间主要参考卵泡大小和激素水平,可以于优势卵泡直径在14mm或15mm时,也可以在优势卵泡直径>
12mm和血清雌二醇>
300ng/L(1ng/L=3.672pmol/L)时进行拮抗剂的添加[5]。
拮抗剂灵活方案对于可能出现异常卵巢反应的患者,能够更加个性化地对拮抗剂的剂量和添加时机进行把控,相对而言会更多地用在HOR人群和DOR/POR人群,以及能够经常往返医院、便于监测激素水平和卵泡变化的患者。
鉴于目前拮抗剂方案的应用在临床中正在显著增加,为了各大生殖中心能够更规范地应用拮抗剂方案,现整理出节点把控的策略。
三.拮抗剂方案应用节点优化
预处理、Gn启动剂量和Gn在促排卵过程中的使用时间、Gn剂量在促排卵方案中的调节、拮抗剂添加的时机、移植策略的选择、扳机的时机和方式以及黄体支持是拮抗剂方案中需要把控的主要节点。
1.预处理
部分患者在拮抗剂方案启动时,卵泡大小不一致,为了能够让患者卵泡发育同步性更好,需要进行预处理,拮抗剂方案预处理后可达到与激动剂方案相当的卵泡发育同步性及卵子成熟度。
不同的预处理方法适用不同的人群。
对于月经周期规律,没有特殊情况存在的患者,则无需进行预处理,可以直接促排卵。
预处理的方式和不同预处理方式的适用人群:
(1)口服避孕药(oralcontraceptive,OC):
对于HOR人群、PCOS患者、月经周期不规律患者以及基础LH高的患者,OC是较好的预处理的方式。
(2)黄体中期口服雌激素:
对于NOR人群,雌激素预处理对临床妊娠率、活产率及流产率无不良影响,同时可增加获卵数;
对于DOR/POR人群,雌激素预处理可显著增加获卵数和可用胚胎数[8]。
(3)黄体中期口服孕激素:
对于DOR/POR人群,拮抗剂方案孕激素预处理可显著降低卵泡不同步率,同时增加获卵数、改善临床结局[9]。
(4)拮抗剂使用:
于月经前4d起每日注射GnRH-A0.25mg,可防止黄体期FSH水平升高,缩小窦卵泡直径,模拟GnRH-a的降调节作用。
对于DOR/POR人群,拮抗剂预处理显著增加了获卵数、降低周期取消率,显著提高临床妊娠率[10]。
2.Gn启动剂量和Gn在促排卵过程中的使用时间
(1)Gn启动剂量的评估标准:
根据患者AMH、AFC、年龄、体质量、体质量指数(
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