复方薤白胶囊对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠ETTNFα含量的影响Word文档下载推荐.docx
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模型组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显高于正常对照组(P<0.01)。
其余各组平均肺动脉压、右心室压以及血浆中ET、TNFα含量明显低于模型组(P<0.05或P<0.01),且复方薤白胶囊高、低剂量组优于卡托普利组。
结论:
复方薤白胶囊能有效降低MCT诱导肺动脉高压大鼠的肺动脉压,可能的机制是抑制TNFα、ET产生,减轻MCT引起的炎性细胞浸润,改善肺小动脉及右心室重构。
提示复方薤白胶囊将是防治肺动脉高压很有前途的中药,值得进一步研究。
[关键词]复方薤白胶囊;
野百合碱;
肺动脉高压;
内皮素;
肿瘤坏死因子
肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)是慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)引起慢性肺源性心脏病的中心环节[1]。
阐明PH的形成机制以及寻求理想的防治PH药物一直是COPD、肺源性心脏病防治研究中的重要研究课题[2]。
近年来研究发现,肺血管内皮代谢的变化及体液因子在肺动脉高压的发生、发展中有重要作用[37]。
本实验采用野百合碱(MCT)诱导PH大鼠模型,研究复方薤白胶囊(以下简称FFXBC)对MCT诱导的PH大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNFα)和内皮素(ET)含量的影响,以探讨FFXBC防治COPD、PH的可能机制。
1材料与方法
1.1实验动物和药品健康SD大鼠60只,雄性,体重130~175g,鼠龄6~8周,由南京青龙山动物饲养厂提供,证号SCXK20010007。
FFXBC由江苏省中医院药剂科制剂部生产,卡托普利片由中美施贵宝制药有限公司生产,0.9%的NaCl溶液由南京小营制药厂生产,戊巴比妥钠由北京通县育才精细化工厂生产,肝素由江苏省万邦升化医药股份有限公司生产。
1.2试剂与仪器MCT,美国Sigma公司生产,批号43606091;
TNFαELISA试剂盒由南京建成生物工程研究所提供;
ETELISA试剂盒由北京晶美生物工程有限公司提供;
右心导管:
聚乙烯心导管内径0.6mm,外径0.9mm,购于中国医学科学院基础医学院研究所;
RM6000多导生理仪购于日本光电公司。
1.3方法
1.3.1分组健康SD大鼠60只,适应性饲养3d后根据体重由轻到重编号,借助SAS统计分析系统PROCPLAN程序进行随机分组:
正常对照组10只,模型组14只,卡托普利组、FFXBC高剂量组、FFXBC低剂量组各12只。
1.3.2造模模型组、卡托普利组、FFXBC高剂量组、FFXBC低剂量组大鼠分别予一次性腹腔注射2%MCT(剂量60mg&
kg-1)复制PH大鼠模型,正常对照组一次性腹腔注射等量生理盐水。
1.3.3给药方法及剂量于造模第2天开始给药。
参照《中药药理研究方法》经灌胃器灌胃给药,各组药物剂量:
卡托普利组为4.16mg&
kg-1&
d-1。
FFXBC高剂量组为1.32g&
d-1,FFXBC低剂量组为0.666g&
以上各组药物按相应的药物剂量均配成1ml&
(100g)-1溶液,每天1次灌胃;
模型组予1ml&
(100g)-1生理盐水灌胃,1次&
1.3.4平均肺动脉压(mPAP)和平均右心室压(mRVP)测定每组按随机数字表法取6~8只大鼠测量肺动脉压,用2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,按孙波等[8]方法将一充盈1%肝素的右心导管从右颈外静脉经上腔静脉、右心房、右心室插到肺动脉,导管另一端连接生理多导仪,并连接P300型压力传感器,根据生理多导仪所显示的压力波型变化判断导管的位置。
分别记录10、30、60min时的肺动脉压和右心室压,取其平均值为mPAP和mRVP。
1.3.5ET、TNFα的含量测定每只肺动脉压测量完毕后的大鼠行颈动脉或心脏穿刺抽血,剩余的大鼠均进行眼眶取血3ml入备有胰酞酶的试管中,应用放射免疫法测定血浆中ET、TNFα的含量(按试剂盒的要求操作)。
1.3.6病理学检查取血后立即处死大鼠,剖开胸腔取出心脏、肺脏,取右肺下叶放入10%福尔马林中固定1周,梯度乙醇脱水,取相同部位肺组织、右心室制成标本,石蜡包埋,常规切片,苏木素伊红染色,光学显微镜下观察右心室厚度、细胞形态、肺组织和肺小动脉形态学改变;
每组取8只进行病理学检查。
1.4统计学处理实验数据用x-±
s表示,使用SPSS13.0统计软件,用成组资料方差齐性检验,在此基础上进行多重t检验及两组比较t检验比较多组和两组之间的差异。
2结果
2.1各组mPAP、mRVP测定结果实验结果表明:
正常对照组mPAP为(16.37±
2.10)mmHg(1mmHg=0.133kPa),mRVP为(35.04±
2.96)mmHg,均在正常范围。
模型组mPAP为(36.94±
4.76)mmHg,mRVP为(36.94±
4.76)mmHg,显著高于正常组,达到并超过PH诊断标准,造模成功,两组比较差异有极显著意义(P<0.01)。
卡托普利组mPAP、mRVP分别为(31.33±
2.35)mmHg、(59.83±
3.36)mmHg;
FFXBC高、低剂量组mPAP分别为(26.16±
2.75)、(27.94±
2.76)mmHg,mRVP分别为(52.5±
2.42)、(61.23±
4.23)mmHg。
卡托普利组,FFXBC高、低剂量组与模型组相比,mPAP、mRVP显著降低,差异具有显著性意义(P<0.01、P<0.05),以FFXBC高、低剂量组mPAP降低更显著。
说明FFXBC具有降低MCT诱导HP大鼠肺动脉压作用(表1)。
表1各组大鼠mPAP、mRVP测定结果(略)
2.2各组大鼠血浆ET含量测定结果结果显示:
模型组血浆ET含量较正常组明显升高,差异具有极显著性(P<0.001),卡托普利组、FFXBC高剂量组、FFXBC低剂量组血浆ET含量比模型组显著降低,差异具有极显著性(P<0.01)。
实验结果表明,卡托普利、FFXBC高剂量、FFXBC低剂量均能降低MCT诱导PH大鼠血浆中ET含量,且以FFXBC高剂量组ET降低更显著(表2)。
表2各组大鼠ET含量测定结果(略)2.3各组大鼠血浆TNFα含量测定结果结果显示:
模型组血浆中TNFα含量比正常组明显升高,差异具有极显著性(P<0.001),卡托普利组、FFXBC高剂量组TNFα含量较模型组显著降低(P<0.05)。
FFXBC低剂量组TNFα含量较模型组无显著降低(P>0.05)。
结果表明,卡托普利、FFXBC高剂量能降低MCT诱导PH大鼠血浆中TNFα含量,FFXBC低剂量组TNFα含量降低不显著(表3)。
2.4右心室和肺小动脉病理检查结果(光镜下)正常对照组肺动脉管壁菲薄,内皮细胞扁平连续,细胞分布均匀,大小厚薄较一致;
右心室心肌细胞横纹清晰,核居中,右心室无增厚。
模型组右心室明显肥厚,可见一些肥大的心肌细胞,核轻度增大及深染,心表3各组大鼠TNFα含量测定结果(略)肌间质见炎性细胞浸润及轻度水肿;
肺小动脉壁增厚伴玻璃样变,管腔狭窄甚至闭塞,肺组织可见大量炎性细胞浸润,以淋巴细胞为主。
其余组与模型组相比心肌肥厚和心肌水肿减轻,肺小动脉管壁增厚、管腔狭窄减轻,肺组织炎性细胞浸润减轻,且以FFXBC高剂量组改善明显。
3讨论
COPD是呼吸系统常见病、多发病,后期常并发慢性肺源性心脏病,受到了世界各国的重视[9]。
COPD引起HP与低氧性肺血管收缩及肺血管重建有关,其病理特征主要包括肺小动脉壁中膜平滑肌细胞增生肥厚、外膜弹力纤维和胶原沉积增多,使肺动脉压力持续增高,形成慢性肺心病[10]。
而PH则是COPD发展为慢性肺源性心脏病的病理生理关键性环节,如果能在疾病早期及时发现并进行适当的防治,就有可能使病变逆转或阻断病变的进一步发展。
1967年Hayshi等[11]成功建立了MCT诱导的大鼠PH及肺损伤模型。
MCT导致的PH与COPD的PH机理基本相似,模型稳定,易于控制,因此多被采用进行COPD引起HP、肺心病的研究[12]。
ET是迄今所知体内最强的缩血管物质,具有强烈收缩肺动脉、促进肺动脉外膜成纤维细胞增生和纤维化的作用[13];
MCT可刺激体循环血管产生ET,直接作用于肺血管平滑肌细胞ETA样受体,引起肺血管收缩和中膜增生,导致肺血管阻力增加,引起PH和肺心病[14]。
而TNFα是有着广泛生物学作用的多向性细胞因子,将它注入动物体内可导致急性肺损伤、HP和心率增快[1516]。
慢性缺氧HP大鼠中TNFα可增加肺血管对缺氧的反应性,抑制肺动脉内皮依赖性舒张反应[17]。
COPD病人的低氧血症、HP、右心室肥厚与TNFα活化及产生增多有关[18]。
本实验结果表明正常对照组的mPAP和mRVP在正常范围,模型组mPAP和mRVP均升高,且明显地高于正常组;
血浆中ET、TNFα含量明显升高,肺小动脉壁增厚伴玻璃样变,管腔狭窄甚至闭塞,肺组织可见大量炎性细胞浸润,以淋巴细胞为主,以上结果均与文献报道相似。
模型组与正常组比较差异具有极显著意义。
卡托普利组,FFXBC高、低剂量组与模型组相比,其mPAP、mRVP及血浆中ET、TNFα含量均降低,右心室肥厚、肺小动脉壁肥厚、肺部炎症反应均减轻,差异具有显著性意义,以FFXBC高剂量组效果显著。
FFXBC由薤白、栝蒌、半夏、黄连等组成,经过药学研究进行提取,工艺经正交试验优化,并采用喷雾干燥、干法制粒等新工艺制成胶囊(专利产品,专利号:
ZL02160139.9,规格:
0.35g&
粒-1),具有解痉平喘、止咳化痰、抗菌消炎等作用。
本实验研究表明,FFXBC能有效降低MCT诱导的HP模型大鼠肺动脉压。
其作用机制可能是通过减少ET、TNFα产生,减轻MCT引起的炎症反应,抑制肺小动脉、右心室肥厚,改善其重构,提示FFXBC将是防治COPDHP的很有前途的中药,值得深入研究。
[参考文献]
[1]孙燕妮,刘忠令.野百合碱诱发肺动脉高压大鼠血管活性物质的变化[J].中国药理学通报,2001,17(5):
573574.
[2]奚肇庆,蒋萌,居文政,等.复方薤白胶囊治疗慢性阻塞性肺病36例临床与实验研究[J].中医杂志,2000,4(41):
218220.
[3]McKAYKO,BLACKJL,ARMOURCL.Themechanismofactionofendothelininhumanlung[J].BrJPharmacol,1991,102
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422424.
[4]RAFFESTINB,ADNOTS,EDDAHIBIS,etal.Pulmonaryvascularresponsetoendothelininrats[J].JApplPhysiol,1991,70
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[5]AKIMOTOK,MIYATAA,HAYAKAWAK,etal.Plasmaand
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