常用免疫抑制剂方案Word格式文档下载.docx
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同一厂家、同一剂型(如同为微乳化环孢素)的胶囊和口服液之间的转换则不必增加监测。
CsA的口服用量在各个肾移植中心有差别,国外用量较大,开始剂量多为10~12mg/kg/d,1个月后为8~10mg/kg/d,1年后5~6mg/kg/d,3年后维持剂量为3~5mg/kg/d;
国内用量较小,开始剂量多为8~10mg/kg/d,1个月后6~8mg/kg/d,1年后3~4mg/kg/d,3年后维持剂量为2~3mg/kg/d。
首次给药一般在术前1天(免疫高危者)或当日内服用,术后胃肠道功能恢复后,继续开始剂量服用1~2周,以后根据血药浓度的检测结果,每2周递减0.5~1.0mg/kg/d。
2静脉给药对于口服吸收极差或不能口服者,可采用静脉给药,静脉用药剂量一般为口服剂量的1/3~1/2,首次给药开始于术前1天或当天,4~5mg/kg/d一次给药,术后继续给药至能口服用药为止,静脉用CsA5ml/瓶(50mg/ml),按1:
20~1:
100的比例溶于生理盐水或5%葡萄糖水中,静脉缓慢滴注,2~6小时内滴完。
偶有静脉用药者发生过敏反应,用药期间应密切观察患者的反应,如发生过敏反应,立即停用,视病情给予吸氧、肾上腺素等急救。
长期静脉给药,与口服给药一样,需监测环孢素的血药浓度。
3血药浓度的监测环孢素治疗的安全血药浓度(治疗窗)范围较窄,患者个体间、同一患者不同给药时间对环孢素的吸收差别较大,一天内血药浓度的峰值变异也很大。
故为了安全、有效地应用环孢素,用药者应常规定时进行环孢素A血药浓度的测定,及时调整剂量。
过去常采用测定全血环孢素的谷浓度(troughlevel,C0)来指导临床用药,在患者服药前抽血测定,采用全血标本测定的结果比血浆或血清测定的值更为可靠。
测定的实验室方法有多种,这些方法各有利弊,测定的有效谷值范围也有差异。
高压液相色谱法(HPLC)结果最为可靠,但操作复杂、费用昂贵,临床一般不用,全血标本安全谷值(C0)范围一般为100~300ng/ml,平均为200ng/ml;
特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAB-s)的检测结果与HPLC结果最接近,技术简单,操作方便,临床应用较为广泛,但单克隆抗体可与CsA的代谢产物发生交叉反应从而影响检测的精确度,全血标本安全的C0范围一般为150~400ng/ml,血清/血浆标本则为50~125ng/m,不同时期全血C0的目标水平分别为:
术后1个月350~400ng/ml,术后第2-3月为250~350ng/ml,术后第3月为200~300ng/ml,第三个月以后为150~250ng/ml;
荧光偏振放射免疫法(FPIA)特异性地测定CsA及其代谢产物,结果重复性好,方法简单易行,临床也较为常用,全血C0的理想水平分别为:
术后1个月350~450ng/ml,术后第2-3月为250~350ng/ml,术后第3月为250~300ng/ml,4个以后为150~250ng/ml;
;
多克隆抗体放射免疫法(RIA-PAb)现在已经被非特异性单克隆抗体放射免疫法(RIA/MAb-N)所取代,两者均未显示优于RIA/MAB-s。
近年来,临床上已开始用C2(给药后2小时的环孢素浓度)监测来指导环孢素A的应用,实验和临床研究都已证实,C2是一个反映环孢素吸收及其免疫抑制效果的敏感指标,也是预防急性排斥和慢性排斥的敏感指标。
与C0相比,临床上C2的应用在保证安全的前提下,更好地提高了环孢素的疗效,更准确地预测移植肾急性排斥、亚临床排斥的发生,减少了重度急性排斥的发生。
与C0为环孢素谷浓度不同的是,C2是环孢素的峰值浓度,C2的浓度值要高于C0的5~10倍。
目前国外新山地明C2的目标水平的推荐值如下表:
肾移植后时间
目标水平
1月
1.7μg/ml
2月
1.5μg/ml
3月
1.3μg/ml
4~6月
1.1μg/ml
7~12月
0.9μg/ml
>
12月
0.8μg/ml
推荐C2的浓度范围为上述表格中的数值±
20%,上述推荐值是用单克隆放射免疫分析法(mRIA)测定的,酶放大免疫分析法(EMIT)测定的浓度值与mRIA测定的结果是可比的,但如果要转为单克隆荧光偏振放射免疫分析(mFPIA)的结果,则需除以0.8。
由于常用环孢素的药代动力学特点与新山地明完全不同,故上述的C2监测只能在使用新山地明的患者中应用。
为了达到最大的免疫抑制效果,宜在手术后3~5天达到Neoral的目标水平,表中推荐值是国外文献的结果,使用在国内时仅作为参考。
临床可根据C2指标调整新山地明的剂量:
如果患者的C2指标需要提高20%,则增加20%的新山地明剂量,如果患者C2指标需要降低40%,则降低40%的新山地明剂量。
调整新山地明的公式:
新的Neoral剂量=旧的Neoral剂量×
(C2的目标水平/现在的C2水平)
4影响环孢素A血浓度的药物肾移植术后常需要同时应用多种药物,如抗生素、降压药等,这些药物中某些会影响环孢素的血药浓度,升高环孢素A血浓度的药物有:
红霉素、甲基强的松龙、西米替丁、甲氧氯普胺、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、地尔硫卓、尼卡地平、硝苯地平、妥布霉素、万古霉素、诺氟沙星、普那霉素、普尼拉明、甲硝唑、甲睾酮、乙炔睾酮、亚安培南、达那唑、乙酰唑胺、雌二醇、新霉素B、阿米卡星、舒林酸等;
降低环孢素A血浓度的药物有:
卡马西平、苯巴比妥类、苯妥英钠、利福平、肝素、美托洛尔、奥曲肽、扑癫酮、丙戊酸钠、普罗布考、复方新诺明、亚磺比拉宗、华法令等。
在根据血药浓度调整环孢素的剂量时,就要考虑到这些药物对环孢素血药浓度的影响,有时可以增加这些影响药物来提高血药浓度而不一定要改变既定的给药剂量。
5毒副作用肾毒性是使用CsA过程中需要重视的一个并发症,有人报道其肾毒性的发生率约为34%,临床上大致上可分为四种类型:
移植肾功能延迟恢复、急性可逆性移植肾功能障碍、急性移植肾血管病变、伴有移植肾间质纤维化的慢性移植肾肾病。
肾毒性的发生与CsA导致的肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾小球虑过率下降有关,发生机制未明。
典型的病理变化主要为血管硬化、管腔狭窄、间质纤维化,肾小球、肾小管基底膜增厚。
其临床表现和移植肾急性排斥发应很相似,有时很难区分,尤其是在合并感染时,它们的主要区别在于:
CsA肾中毒患者的血肌苷上升缓慢,大约1周能在原来的基础上上升25%,少尿少见,发热更少见;
而移植肾急性排斥时,血肌苷迅速上升,每日上升大于30µ
mol/L,每日尿量减少500ml以上,体重增加0.5公斤以上,体温常超过37.5℃。
环孢素的血药浓度大于200ng/ml时,预示着肾中毒的可能性较大,低于150ng/ml时,则移植肾排斥的可能性较大。
有时行诊断性治疗也有助于正确诊断,正确鉴别往往需要综合分析临床和实验室资料,必要时需借助于病理活检,下表是鉴别的参考方法。
诊断明确后,需要减少环孢素A的用量至3mg/kg/d维持治疗,多数血肌苷能下降。
钙通道拮抗剂可避免钙在肾小管内沉积,减少其对线粒体的破坏,故术后就应早期恬尔心等钙通道阻滞剂以肾功能损害的发生率,用恬尔心时需将CsA减少1/4。
一些药物可通过干扰环孢素的代谢而增加CsA的肾毒性,例如:
酮康唑、红霉素、氨基甙类抗生素、二性霉素B、磺胺药、口服避孕药,CsA肾中毒时要尽量避免使用这些药物。
急性排斥反应与CsA肾毒性的鉴别诊断
急性排斥反应
CsA毒性
血清肌酐
↑
尿量
↓
↓±
发热
+
-
同位素肾扫描
排斥
急性肾小管坏死
超声波
水肿
正常
穿刺活检
间质水肿
无间质水肿
细胞浸润
少量细胞浸润
纤维样坏死
肾小管内皮细胞
间质栓塞
玻璃状变性
CsA浓度
其它常见的毒副作用有:
肝功能损害,发生率约为49%,94%的肝中毒发生在使用CsA的开始3个月内,有人发现,当环孢素的血药浓度>
200ng/ml时即易发生,临床可表现为低蛋白血症、血转氨酶升高、血胆红素升高,有时可同时有碱性磷酸酶、乳酸脱氫酶的升高。
肝毒性在减少用量后多数能改善,但也有部分病人可出现严重的并发症,尤其是原有慢性活动型肝炎的病人。
高尿酸血症,发生率约30%~84%,尿酸性关节炎的发生率约4%~11%,可能与环孢素影响了肾滤过及近曲小管重吸收功能,导致血尿酸重吸收及排泄减少有关,对这类患者用别嘌呤醇治疗时,要注意免疫抑制用药的量,尤其是合并应用硫唑嘌呤时;
高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高钙血症、胃肠道反应等并发症也较常见,可采用对症治疗;
多毛、痤疮、齿龈增生等可不予处理。
二FK506(tacrolimus)
FK506是由日本藤泽(Fujisawa)制药公司的研究人员从土壤中一种称为“筑波链霉菌”(streptomycestsukub-aensis)的酵解产物中提取的大环内酯物,虽然化学结构与环孢素完全不同,但其免疫抑制特性与环孢素相似,而且效应更强,其免疫抑制作用是CsA的10~100倍,由于用量较小,虽毒副作用与CsA相似,但较小。
FK506产生免疫抑制作用的细胞内途径与环孢素相似,FK506与胞浆内的免疫菲林(immunophilins),即FK506结合蛋白(FKBPs)结合,FK506-FKBPs复合物可抑制钙调素(calcinenurin)活性,与环孢素一样,钙调素的抑制可阻碍钙依赖性信号的传递,同时促进细胞因子基因活化的转录因子也被灭活,这样,细胞因子IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、INF-γ、TNF-α、GM-CSF及IL-2、IL-7的受体都被FK506所抑制;
FK506还有其它免疫抑制作用,在体外抑制T细胞增生、抑制原发性和继发性细胞毒性T细胞增生,体外也抑制B细胞活化,包括抑制诱导B细胞免疫球蛋白产生和受刺激的B细胞增生。
1989年,美国匹兹堡医学中心的Starzl首先在临床试用FK506于常规免疫抑制治疗无效发生排斥反应的肝移植,结果显示它能逆转已发生的排斥反应,减少激素用量,此后又有多家移植中心证实该药能降低急性排斥和对难治性排斥反应有效,由于使用时间尚短,还没有资料证实它能提高肾移植器官的长期生存率(与环孢素相比)。
1995年,美国食品药物管理局(FDA)正式批准其注册进入市场,其商品名为Prograf(普乐可复)。
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