全球EGFRTKI药物发展阶段及市场现状分析Word格式文档下载.docx
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多为多靶点小分子药物,能与EGFR酪氨酸形成共价键,形成不可逆性结合,同时对ErbB家族其他成员(如ErbB-2、ErbB-4)产生抑制活性.主要包括阿法替尼和达可替尼;
(3)三代EGFR-TKI药物:
高度选择性T790M突变小分子抑制剂,主要包括奥希替尼和阿美替尼.
EGFR-TKI发展历程
一、第一代EGFR-TKI药物
第一代EGFR-TKI:
可逆结合型,不同产品疗效相似,均显著优于化疗,但存在耐药性问题.一代TKI针对EGFR常见的突变类型Del19和L858R,与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶区域达到抑制其活性的目的,为可逆结合型.然而EGFR突变阳性的NSCLC患者在使用第一代EGFR-TKI9-13个月后会产生耐药.
T790M突变是对第一代TKI药物产生耐药性的最主要原因,约50-60%患者接受一代EGFR-TKI治疗之后出现了T790M突变.T790M突变是由苏氨酸Thr790变成体积更大的蛋氨酸Met790,其改变了EGFR激酶区的构像,增强了ATP与EGFR激酶口袋的结合能力,导致ATP在与EGFR-TKI的竞争中胜出而优先与EGFR结合,继而激活EGFR通路,以致第一代EGFR-TKIs失去应有的疗效.
EGFR-TKIs获得性突变机理
目前,国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼.吉非替尼于2005年中国上市,随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2006年、2011年在中国上市.三种靶向药物的疗效相似,但吉非替尼皮疹的发生率较低,耐受性更好.
二、第二代EGFR-TKI药物
第二代EGFR-TKI疗效提升有限但副作用严重,导致其市场竞争力远弱于一代TKI.为了克服一代耐药性设计出的不可逆共价结合型,疗效较一代提升有限,但副作用严重.设计思路上,二代TKI可与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价键结合,从而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性.同时不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药.
一代、二代EGFR-TKI样本医院销售额(亿元)
临床效果上,二代TKI对肿瘤的抑制效果优于第一代TKI,但整体提升有限.同时二代TKI过高的IC50导致其治疗窗口狭窄,还会导致更高的不良事件发生率和严重程度,许多患者因为腹泻、皮疹等无法耐受的副作用而停药.导致这些问题的主要原因包括:
药物达到治疗效果的浓度远大于患者可承受的浓度范围;
对EGFR野生型和获得性EGFR突变的抑制作用没有选择性,导致患者出现不良事件.
一代、二代EGFR-TKI梳理
代别
第一代
第二代
药物
吉非替尼
厄洛替尼
埃克替尼
阿法替尼
达可替尼
英文名称
Gefitinib
Erlotinib
Icotinib
Afatinib
Dacomitinib
商品名
易瑞沙
特罗凯
凯美纳
吉泰瑞
多泽润
原研厂家
阿斯利康
罗氏
贝达药业
勃林格殷格翰
辉瑞
美国上市时间
2003年5月
2004年11月
-
2013年7月
2018年9月
中国上市时间
2005年2月
2006年1月
2011年8月
2017年2月
2019年5月
ORR
74%
68%
65%
66%
75%
mPFS(月)
10.8
11-13.1
11.2
11
14.7
全球峰值销售额
6.47亿美元
14.45亿美元
15.02亿元
2019年全球销售额
4.23亿美元
3亿美元
美国专利到期时间
2017
2018
2023
2025
中国专利到期时间
2016
2021
医保情况
乙类
未进入
是否进入基药目录
是
否
三、第三代EGFR-TKI药物
目前,国内已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市,分别是阿斯利康的奥西替尼(一线、二线)和翰森制药的阿美替尼(二线);
艾力斯的艾氟替尼已经提交二线治疗的新药申请;
韩美制药的Olmutinib早在2016年5月便在韩国获批上市,但因副作用严重预计不会进入中国市场;
另外中国还有12款药物处于临床阶段.随着三代EGFR-TKI药物进入医保并获批一线,将逐步完成对一代药物的替代,进入快速放量阶段.
WZ4002及其与EGFRT790M复合物的晶体结构
重要三代EGFR-TKI结构式及二线用药临床数据
翰森制药
倍而达
艾力斯
韩美制药
奥希替尼
阿美替尼
BPI-7711
艾氟替尼
奥莫替尼
Osimertinib
Almonertinib
Alflutinib
Olmutinib
mPFS(m)
10.1
12.3
暂无
9.6
6.9
71%
69%
68%(180mg)
61%
脑转移患者疗效
mPFS:
11.7mORR:
57%
mPFS:
10.8mORR:
60.9%
ORR:
45.8%(180mg)
11.0m
一例患者观察到脑转移抗肿瘤活性,达到完全缓解
不良事件
≥3级AE发生率23%
≥3级AE发生率24.1%
造成2名患者死亡
数据显示:
截至2019年底,奥希替尼已在全球80个国家及地区获批,用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗.2019年,奥希替尼全球销售额达到31.9亿美元,较上年同比增长71.5%,是阿斯利康最为畅销的抗肿瘤产品,目前处于快速放量阶段.同时,中国及日本的市场份额占比也在不断地提升,2019年中国及日本合计销售额为11.1亿美元,占总量的34.9%.
奥希替尼全球销售额快速增长
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