毛振彪:肿瘤治疗的新思路:抗血管生成与肿瘤血管正常化Word下载.doc
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(4)作用具有放大效应,因为一个内皮细胞支持50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史
1907年,Goldman发现血管围绕着肿瘤生长,提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年,有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年,Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的,阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年,Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子(pro-angiogenesisfactor)与血管生成抑制因子(anti-angiogenesisfactor)的积极探索。
贝伐单抗(Avastin)于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素(恩度)得到SFDA的批准。
自此,抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控
Folkman曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"
血管生成开关机制"
,揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
在肿瘤生长的最初阶段,并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型,但随着肿瘤细胞不断分裂增殖,那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势,它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。
肿瘤的血管生成及微环境的异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管生成抑制因子之间的调节失衡。
这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加,而且内源性血管生成抑制因子产生相应减少。
血管生成因子包括:
血管内皮细胞生长因子(VEGF)、酸性及碱性成纤维细胞生长因子(aFGF,bFGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)等;
内源性血管生成抑制因子主要包括:
血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金属蛋白酶抑制剂(TIMP)、血小板因子4(PF4)、可溶性VEGF受体(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受体(sTie-2)等。
VEGF/VEGFR通路是肿瘤血管生成的主要信号通路。
血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF。
VEGF,也称VEGF-A,是生理和病理性血管生成最重要的刺激因子。
VEGF作用有:
维持内皮细胞的存活,诱导内皮细胞增殖和迁移,募集骨髓源性造血祖或干细胞诱导血管形成,增强血管通透性。
VEGF-A有两种酪氨酸激酶受体,即VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR/Flk-1)。
VEGFR-2是VEGF发挥促血管生成效应的主要受体。
多种肿瘤细胞和宿主细胞如血小板、肌细胞、基质细胞都能产生VEGF。
缺氧是VEGF表达上调重要的诱导因素。
促进VEGF的分泌的其它因素有:
低pH值,生长因子,炎症趋化因子,基因突变。
另一个重要的酪氨酸激酶受体通路是由血管内皮细胞表达的tie-2介导的,其配体是angiopoietin-1(Ang-1)和angiopoietin-2(Ang-2)。
Ang-1是激动剂而Ang-2是拮抗剂,angiopoietin与VEGF结合能够使毛细血管稳定和成熟[9]。
血管生成调节因子是肿瘤血管治疗的重要靶分子,通过阻断血管生成促进因子的作用途径或增强血管生成抑制因子的活性来达到治疗肿瘤的目的。
四、肿瘤血管的正常化对于肿瘤治疗的重要性
传统观点认为,抗肿瘤血管生成治疗通过引起肿瘤缺血缺氧而饿死肿瘤,然而,抗血管生成药物使肿瘤血管严重退化,可阻碍药物和氧的传输而拮抗化疗和放疗的抗瘤效果。
这与抗血管生成联合放疗和化疗能提高疗效的事实相矛盾。
Jain对此提出了一个有悖于传统观点的解释,即肿瘤血管正常化的理论:
由于肿瘤的血管分布存在异质性,肿瘤细胞的供血必然不均匀,部分肿瘤细胞处于缺氧状态,对化疗药物敏感性下降,这一特点限制了抗肿瘤化疗药物的疗效。
最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效应。
肿瘤血管的正常化,理论上就可以改善肿瘤血管壁的结构及其外周细胞的功能,有能力抵御肿瘤细胞的侵袭。
这些积极意义可以体现在抗血管生成治疗联合化疗后,肿瘤患者的临床预后得到改善。
同样,抗血管生成治疗联合放疗也会增强放疗的抗肿瘤作用。
肿瘤微环境趋向正常化后,肿瘤间质压力下降,驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除,使肿瘤患者能够得到临床获益。
抗血管生成治疗后能产生一个特定的“时间窗”,这时肿瘤血管出现短暂的正常化,与放化疗联合治疗能产生协同作用。
优化联合抗血管生成药物与放化疗的治疗方案需要明确血管开始正常化到结束的正常化时间窗。
正常化时间窗是短暂而可逆的,并且与肿瘤类型、部位相关。
Tong等比较了DC10(VEGFR-2特异性抗体)、γ射线放疗及二者联合使用对神经胶质母细胞荷瘤鼠的作用,结果发现在DC101处理后4-6天产生了正常化时间窗,这时与放疗联合产生了最佳效果。
在正常组织中,内源性的促血管生成因子和血管生成抑制因子维持平衡。
在肿瘤内,促血管生成因子的过量表达或血管生成抑制因子的下调引起肿瘤血管和微环境的异常。
Jain提出,如果合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血管生成抑制因子间的平衡,就可使肿瘤的血管系统趋于正常。
如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。
这种动态变化机理尚未阐明。
血管正常化和过度退化间精细的平衡就更强调抗血管生成药物最佳剂量和给药时间选择。
对肿瘤血管正常化机制的研究将为联合细胞毒性治疗的正常化时间窗口提供策略。
Wink等研究发现肿瘤血管正常化同时伴随着Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活。
DC101通过短暂地激活Ang-1/VEGFR2通路上调Ang-1的表达增加周细胞募集到肿瘤血管,使肿瘤血管直径下降,通过激活Tie2增加肿瘤的氧合,并能通过基质金属蛋白酶的激活降低基底膜的病理性增厚。
Ang-1上调使肿瘤内间质压力和渗透性下降。
另外,DC101能引起肿瘤内Ang-2的表达下降。
Ang-2能使血管变得不稳定,Ang-2表达的下调使血管变得更稳定。
一氧化氮(NO)是参与肿瘤的病理生理和血管生成过程的气体介质。
在肿瘤和正常组织中,血管内皮细胞起源的NO参与血管生成,并促使周细胞的募集和血管的稳定。
NO介导多种血管生成因子的功能,如VEGF、Ang-1,也能诱导内源性血管生成因子如VEGF、b-FGF的表达。
Kashiwagi等发现,在神经胶质母细胞荷瘤鼠模型中,通过神经元型一氧化氮合酶(neuronalNOsynthase,NOS1)靶序列的短发夹RNA沉默NOS1基因或抑制肿瘤细胞NOS1的方法消除其产生的NO,产生跨血管的NO梯度,可使肿瘤血管正常化,改善乏氧状况,增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。
这提示跨血管NO梯度的产生可能是使异常的血管正常化的有效策略。
然而,Hamzah等提出了不是通过抗血管生成药物而是靶向G蛋白信号转导通路来逆转肿瘤血管的新机制。
这证明了肿瘤血管生成的下降是基于肿瘤血管基因的缺失,以及G蛋白信号转导通路在肿瘤血管生成中的作用。
G蛋白信号转导调控因子5(Rgs5)是小鼠肿瘤血管形态异常的主导基因。
Rgs5基因功能缺失使肿瘤血管和微环境在形态和功能方面发生正常化改变,提高抗瘤效果。
Rgs5基因缺失使肿瘤内周细胞表型改变和成熟,却不增加周细胞数量。
五、靶向肿瘤血管生成药物与血管正常化的临床前和临床治疗研究
(一)单克隆抗体-贝伐单抗
罗氏公司研发的贝伐单抗(Avastin)是一种抗VEGF的人源化抗体(IgG1),93%的人源结构域和7%由的鼠源结合区域组成,是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物,2004年2月得到美国食品和药品管理局(FDA)的批准。
Avastin联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期结直肠癌患者,明显延长患者生存期。
2007年ASCO会议报道IFL方案(伊立体康、5-氟尿嘧啶和亚叶酸)加AvastinIV期大规模AVIRI5临床试验,结果显示结直肠癌中位存活期和无进展生存期明显延长。
Avastin除了与化疗药物联用外,2010年ASCO会议报道Avastin联合靶向EGFR的单克隆抗体Cetuximab(西妥昔单抗)可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性结直肠癌。
贝伐单抗除了能直接抗血管生成,也能使肿瘤血管正常化。
Willett等对局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗的I期临床扩大试验。
治疗方案为贝伐单抗(5mg/kg,每2周一次)1周期后,再联合5-FU方案与放疗治疗3个周期,7-9周后进行手术。
这个试验通过影像学技术(CT灌注成像技术、PET),检测血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、血浆中的VEGF等血管生成因子、组织IFP,来评价个体的疗效。
结果发现,术前肿瘤明显缩小,肉眼未见肿瘤。
贝伐单抗能够修剪肿瘤血管,使残留的肿瘤血管在结构和功能上出现正常化。
贝伐单抗治疗后第12天肿瘤血容量、血管密度下降,周细胞覆盖血管的比率增加,IFP降低了。
放射活性示踪剂的摄取却没有同时下降而相当于正常水平,这提示残留的正常化的血管更有效输送药物到肿瘤实质。
AZD2171是一种口服的多种VEGFRTKI,也能抑制PDGFR和c-kit的活性。
Batchelor等目前正在开展AZD2171治疗胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验。
该试验运用MRI灌注成像分析、检测循环内皮祖细胞及内皮细胞、血浆中的血管生成因子蛋白水平等方法,结果发现通过每日口服AZD2171能使肿瘤血管正常化,并能减轻脑水肿,与历史对照相比延长了无进展生存期和总生存期。
血管正常化时间窗能快速地启动,持续时间长,用MRI定量分析测得是从口服AZD2171后的第1-112天,此时是联合化疗和放疗的最佳时期。
(二)化学抑制剂
1.内皮抑素(endostar,恩度)
1997年,Reilly等从小鼠血管内皮瘤(EOMA)细胞培养液中提取出一种血管生成抑制剂--血管内皮抑制素(Endostatin,ES),简称内皮抑素,目前被认为是作用最强、效果最好、最广谱的肿瘤血管生成抑制剂。
其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤增殖或转移。
它能阻断内皮上的a5p1整合蛋白(Integfin,它是血管生成中的细胞黏附分子),并通过阻断内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;
另外也能阻断金属蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生成抑制剂。
恩度不是单纯的Endostatin,是在ES母体上创造性的添加了9个氨基酸的新型Endostatin,不仅使ES稳定性提高,半衰期延长,而且生物活性增加。
与国外Endostatin样品相比,恩度的纯度
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