促排卵药物的专利保护现状(论文)文档格式.doc
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促排卵药物是当今世界治疗女性排卵障碍(ovulatorydysfunction)的主要用药,它具有促进女性排卵的功能,是治疗不育症的常用药,也是必备药物之一。
促排卵通常有两个层次的治疗:
其一是诱发排卵(inducedovulation),指在患者存在排卵障碍的情况下采用药物或手术(如多囊卵巢的楔形切除)的疗法诱导排卵的发生,一般以诱发单卵泡或少数卵泡的发育为目的;
其二是超排卵(superovulation),又称控制的卵巢刺激(controlledovarianstlmulation)技术,指以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟,治疗的对象可能本身有正常的排卵功能[3]。
然而促排卵药物在促排卵的过程中会产生一定的副作用,如可能引起卵巢过度刺激综合症(OHSS)[4]等疾病,临床上要安全用药,这就要求医生掌握用药目的及正确的用药方法。
原则上从小剂量开始,根据效果适当调节剂量,熟悉各种促排卵药物的性能和可能发生的并发症以及并发症的预防和处理。
一、1.促排卵药的概述
2.促排卵药物分类
促排卵药物有好几类,现在市场上常用的促排卵药物是克罗米芬,其次还有促性腺激素、促性腺激素释放激素、来曲挫、多巴胺受体激动剂、胰岛素增敏剂、中药复方等,最近新发现生长激素也有促排卵作用。
1.克罗米芬(Clomifenecitrate,CC)
克罗米芬又名氯米芬、法地兰等,商品名枸橼酸氯米芬。
化学名称为N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺枸橼酸盐[5]。
CC是治疗排卵障碍的主要用药之一,在化学结构上与己烯雌酚近似,是一种非甾体激素,兼有拟雌激素和抗雌激素的作用。
CC促排卵的机理主要是与雌激素竞争位于下丘脑的受体,阻断内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用,从而增加促性腺激索的分泌而恢复排卵。
检索用词:
克罗米芬、克罗米酚、氯米芬、枸橼酸氯米芬、法地兰、舒经芬、赐育酚、CC。
2.促性腺激素(gonadotropin,Gn)
促性腺激素是由脑下垂体后叶、胎盘、子宫内膜分泌的刺激性腺的一类激素。
Gn是体外受精常用药物,也用于诱导排卵。
常用Gn制剂包括促卵泡激素(FSH)、促黄体素(LH)、人绝经促性腺素(HMG)、人绒毛膜促性腺(HCG)素等。
2.1促卵泡激素(folliclestimulatinghormone,FSH)
促卵泡激素又称促滤泡素。
促卵泡激素与黄体生成素统称促性腺激素。
具有促进卵泡发育成熟作用,与黄体生成素一起促进雌激素分泌。
促卵泡激素、促滤泡素、纯促卵泡激素、丽申宝、FSH。
2.2促黄体激素(lutropin,LH)
促黄体激素又称黄体生成素(luteinizinghormone,LH),是由脑垂体分泌的一种促性腺激素,其纯品化学性质比较稳定,有冻干时不易失活。
对雌性,促黄体素可促使卵巢血流加速,在促卵泡素作用的基础上引起卵泡排卵和促进黄体的形成。
促黄体激素、促黄体素、促黄体生成素、LH。
2.3人绝经促性腺素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)
人绝经促性腺素又叫绝经后尿促性激素,是从绝经后的妇女尿液中提炼出来的,最主要的成分是FSH及LH。
HMG可以单独使用,也可以和CC一起使用。
人绝经促性腺素、绝经后尿促性激素、绝经促性素、尿促性素、HMG。
2.4人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)
人绒毛膜促性腺激素又称绒促性素,是从孕妇尿中提取,供肌注。
其药理作用类似LH,临床主要应用于诱发排卵和维持黄体功能。
人绒毛膜促性腺激素、绒促性素、HCG。
3.促性腺激素释放激素(Gonadotropin-ReleasingHormone,GnRH)
也称作促黄体激素释放激素(Luteinising-hormonereleasinghormone,LHRH)。
GnRH呈脉冲式分泌,与垂体促性腺激素细胞表面的GnRH受体相结合,通过腺百酸环化酶(第二信使)和钙离子作用,促使垂体前叶的促性腺激素细胞释放FSH和LH。
小剂量脉冲式GnRH可使垂体产生适量FSH和LH,称为正向调节(UpRegulation),主要用于治疗下丘脑性无排卵或闭经。
促性腺激素释放激素、GnRH。
3.1促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物包括GnRH激动剂(GnRHa)和GnRH拮抗剂(GnRHA)。
两者的分子结构是对GnRH不同位点氨基酸的改变,且与GnRH受体亲和力更强。
主要为瑞林类药物,有丙氨瑞林、阿拉瑞林、丙氨瑞林、曲普瑞林等。
瑞林类、丙氨瑞林、阿拉瑞林、丙氨瑞林、曲普瑞林、GnRH-a、GnRHant等。
4.多巴胺受体激动剂
4.1溴隐亭(bromocryptine,BR)
溴隐亭是一种左角生物碱,是一种半合成的类多肽碱麦角胺衍生物,是非特异的多巴胺促效剂,可以兴奋多巴胺受体作用于下丘脑,增加多巴胺而抑制垂体分泌催乳素;
也可直接作用于垂体催乳素细胞,抑制催乳素的合成和释放。
溴隐亭、溴麦角隐亭、保乳调、溴麦亭、溴麦角环肽、抑乳停、佰莫亭、BR。
4.2甲磺酸硫丙麦角林(pergolidemesylate;
permax)
甲磺酸硫丙麦角林商品名协良行,通用名甲磺酸培高利特,是一种新的长效多巴胺能受体激动剂,其疗效似溴隐亭,起始剂25—50ug/d,酌情每两周调整1次剂量,极量为150ug。
甲磺酸硫丙麦角林、普果立得、硫丙麦角林甲烷磺酸盐、协良行。
4.3诺果宁(norprolac)
通用名卡麦角林,又称喹高利特(QuinagolideCV205—502),由SANDOS制造。
诺果宁是一种消旋新型非麦角类长效多巴胺激动荆,化学名为8氢苯甲喹啉。
与溴隐亭相比,其副反应少,可能是诺果宁是特异的多巴胺D2促效剂,而溴隐亭兴奋多巴胺D2及D1受体和肾上腺隶能及血清紊受体系统。
诺果宁、卡麦角林、喹高利特、8氢苯甲喹啉。
5.芳香化酶抑制剂——来曲唑(Letrozol,LE)
来曲唑又称芙瑞,为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂。
LE促排卵作用可能通过中枢和外周机制来进行:
在中枢,LE通过抑制芳香酶的活性,阻碍雄激素向雌激素的转化,降低机体内雌激素水平,从而解除雌激素对下丘脑和(或)垂体的负反馈作用,促性腺激素分泌增加,促进卵泡的发育和排卵;
在外周,卵巢内雄激素暂时性的增多,从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性[4]。
检索用词:
来曲挫、芙瑞、LE。
6.胰岛素增敏剂——二甲双胍、罗格列酮
6.1二甲双胍
二甲双胍通用名盐酸二甲双胍。
胰岛素抵抗及高胰岛素血症常见于多囊卵综合征(PCOS)患者是导致高雄激素血症及慢性无排卵的重要原因。
胰岛素过多可通过多种途径促进卵巢和肾上腺分泌过多雄激素,从而加重排卵功能障碍对糖尿病患者,二甲双胍可降低体内血糖水平;
而在非糖尿病患者,二甲双胍仅使血胰岛素水平下降。
通过降低血胰岛素水平,改善胰岛素抵抗状态,从而逆转高雄激素血症,解除其对生殖轴的抑制,恢复排卵[5]。
二甲双胍、盐酸二甲双胍。
6.2罗格列酮(RosiglitazoneHydrochloride)
罗格列酮通用名盐酸罗格列酮片,化学名称化学名称:
5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐二水合物。
罗格列酮是胰岛素增敏剂之一,能改善IR,降低血症HI,间接降低血雄激素,还可直接作用于卵巢,调节卵巢糖代谢异常表现的IR,使卵巢对促性腺激素(GnH)敏感性升高,对单用CC无效的多囊卵综合征(PCOS)患者,能使其对CC的反应性明显增强,改善卵巢排卵功能[5]。
罗格列酮、盐酸罗格列酮片
7.生长激素(GH)
近来研究显示,使用生长激素(GH)可以直接或间接通过胰岛素样生长因子(IGF—I)调节卵泡的生长和发育,协同促性腺激素增加LH的受体水平和刺激卵巢芳香化酶的活性,从而加强外源性Gn的作用,改善卵巢对超排卵的反应性。
然而,截至目前为止,GH在超排卵中的作用仍有待更深入的研究。
生长激素、GH。
8.中药复方
中药是我国的宝贵文化遗产,有关中药用于促排卵的研究不少,且中药促排卵药副作用少。
8.1中药甘芍汤或甘芍胶囊[7,8]
甘芍汤(甘草、自芍、赤芍各15g),甘芍胶囊(由甘草、赤芍、泽兰瓦椤子等组成,每粒含药量0.3g)
甘芍汤中的甘草含有甘草甜素及其水解产生的甘草酸,有肾上腺皮质激索样作用,可反馈性抑制肾上腺皮质分泌雄激素水平。
芍药含芍药甙,对下丘脑—垂体一肾上腺轴具有调节作用,使过高的血浆皮质酮含量降低。
甘芍汤、甘芍胶囊可有效降低患者血中雄激素水平,可使卵巢形态、子宫内膜及BMI得到明显改善,并提高耐CC患者对CC促排卵的敏感性。
检索词:
甘芍汤、甘芍胶囊、甘草等。
8.2排卵汤[9]
排卵汤主要由柴胡、赤芍、牛膝、仙茅、益母草、熟地等l0余味中药组成。
排卵汤补肾填精、活血化瘀、活血通络、平衡阴阳及调和气血,显著改善了患者的促排卵作用。
排卵汤、排卵。
8.3调经助孕丸[10]
调经助孕丸由鹿茸(去毛)5g,淫羊藿(炙)、仙茅、续断、桑寄生、枸杞子、覆盆子、莲子(去心)、黄芪、酸枣仁(炒)、钓藤各10g,菟丝子、茯苓、白芍、丹参、赤芍各159,鸡血藤、山药各30g组成。
具有滋阴补肾、温肾助阳和促进卵泡发育成熟、排卵和“健黄体”作用。
调经助孕丸与CC合用有协同作用,可弥补CC不足,从而排卵率和妊娠率均明显提高。
8.4促卵泡汤[2]
促卵泡汤:
生熟地、山萸肉、当归、枸杞子、菟丝子、鹿角霜、茯苓各10g,淮山药、制黄精、白术、白芍各15g,陈皮6g。
促排卵汤、促排卵、排卵。
8.5促黄体汤[2]
促黄体汤:
菟丝子15g;
仙茅、仙灵脾、巴戟天、当归、牛膝、川断、肉苁蓉、补骨脂、熟地、山药、丹参各10g;
川芎6g。
促黄体汤、促黄体。
8.6中药助孕丸[11]
中药助孕丸:
主要药物为紫石英、仙灵脾、菟丝子、女贞予、枸杞子、熟地黄各150g;
生首乌、山萸内各250g;
香附、枳壳、川牛膝各100g。
中药助孕、助孕。
中药复方用于促排卵药物繁多,由于篇幅限制,在此不一一列举。
3.研究内容和意义
论文通过文献检索及分析获取促排卵药物的分类等,查询国家食品药品监督管理局得到促排卵药物的生产厂家,通过中华人民共和国国家知识产权局、中国专利信息网、SooPAT专利搜索、钱眼专利等专利搜索数据库进行检索,尤其注意查看钱眼专利中用于性腺疾病或用于促进生育的,例如排卵或精子产生的诱导剂等专利,检索与排卵相关的专利。
排除重复的,与促排卵不相关的专利。
了解促排卵药物的发展及专利保护现状,并在此基础上分析目前促排卵药物的发展趋势,为促排卵药物的更好
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