小分子靶向抗肿瘤药物PPT资料.ppt
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乳腺癌靶向疗法赫赛汀,2019拉斯克基础医学研究奖:
B细胞和T细胞的发现,2019年9月10日,生物医学领域的重要奖项拉斯克奖(LaskerAwards)公布。
今年拉斯克奖共设立三个奖项:
基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。
赫赛汀针对HER2靶点,已上市的HER2靶向药物,Watson与Crick发现DNA双螺旋结构,中心法则及其补充,核酸配对原则,DNA双螺旋结构的发现与中心法则,威尔金斯(左)、富兰克林(右),照片51号,在翻译完成后,蛋白质会发生如磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化等翻译后修饰。
其中,可逆磷酸化是一种最常见的修饰,由蛋白激酶和蛋白磷酸酶负责调控。
蛋白质要行使功能仍需要不同的加工和修饰,从分子到原始细胞(45亿年前地球形成;
35亿年前形成原始细胞,30亿年前形成原核细胞)出现磷酸化调控,从单核细胞到多细胞机体,从原核细胞到真核细胞(8-10亿年前形成真核细胞),蛋白磷酸化调控可追溯到原核生物,各种各样的生物,ATP与蛋白磷酸化,根据接收-磷酸基团的氨基酸不同酪氨酸蛋白激酶(TyrPK)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK)组氨酸/精氨酸蛋白激酶(His/GlnPK)色氨酸蛋白激酶天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶,蛋白激酶的功能及分类,蛋白激酶的功能及分类,蛋白质的酪氨酸磷酸化对细胞信号转导起着重要的作用,酪氨酸磷酸化的异常调节对癌症的发生发展起着重要的作用,根据蛋白激酶催化区域氨基酸序列的相似性分类,诺华制药.格列卫,格列卫开启肿瘤靶向治疗新时代,我不是药神,2018年7月5日上映,拿下30亿票房,西奥多勃法瑞(TheodorBoveri),西奥多提出了几个假设:
1.肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定2.肿瘤可能是从单个癌细胞发育而来3.染色体异常使肿瘤细胞的生长失控4.导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上,所以我们无法通过显微镜观察,100多年前科学家提出癌症的发生可能与基因有关,彼得诺维尔(PeterNowell),费城染色体,PeterNowell将发现发表在1960年的SCIENCE上,1960年费城染色体发现:
一些白血病患者的第22号染色体要明显更短,珍妮特罗利(JanetRowley),“费城染色体,1973年,发现缩短的22号染色体是由于和9号染色体交换导致,2009年荣获总统自由勋章,荷兰遗传学家GerardGrosveld,DavidBaltimore,GeorgeDaley,1983-1990年,发现22号和9号染色体交换后导致CML的原因,费城染色体变短的原因,染色体片段交换,与酪氨酸激酶蛋白质(Bcr-ABL融合蛋白)的产生,BrianJ.Druker,伊马替尼的优化过程,伊马替尼的研发充满了坎坷:
挫败、坚持、砥砺前行,AlexMatter,NickLydon,JuergZimmerman,Lopossa与自己的墓地合影,伊马替尼临床试验得到了来自患者的呼吁与支持,SuzanMcnamara,伊马替尼临床试验大获成,FDA于2001年批准其上市,2006-2016年抗癌药的研发向靶向药倾斜,以生物标志物重新定义肿瘤,催生小分子靶向药物研发进程,小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂,蛋白酶和其他种类。
蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体(EGFR),血管内表皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族,血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族。
非受体酪氨酸激酶主要有10大家族,其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族:
ABL家族,JAK家族,SRC家族以及FAK家族。
蛋白酶和其他种类主要包括:
mTOR抑制剂,蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。
小分子靶向肿瘤药物研发史,贝达药业,江苏恒瑞,正大天晴,靶向药较传统化疗药展现出优异的疗效,一批小分子靶向药无疾病进展生存期显著优于化疗和安慰剂,TKI上市定价持续升高,已获上市的原研TKI,及国内仿制药进展,已获上市的国产TKI,及NDA阶段的国产TKI,钱不够用,医院不够用,医生不够用,病人不够用,,2013-2019年,肿瘤临床研究扎堆,研究入组困难重重,我国癌种发病率与死亡率,肺癌的分子基因分型肺癌根据基因突变类型分为很多亚型,各自适用的药物不同在中国,约50%的晚期肺癌患者携带EGFR敏感突变。
肺癌的病理分型信息根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点,可以初步分为两种类型:
小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),肺癌的病理分型及基因分型,靶向药物不适合所有人,它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效,患者病例计算说明:
1.数据来源:
IPD数据库、KOL意见2.一线总病人数=一线初治晚期+一线存活复发晚期3.复发人数由初治和存活早期*鳞癌、非鳞癌相应复发比例而得,中国NSCLC患者病例计算,非小细胞驱动基因,肺癌小分子靶向药物汇总,以喹啉为母核的第一代EGFR-TKI,号称“中国首创”的小分子靶向抗癌新药埃克替尼于2011年8月上市。
第一代EGFR-TKI治疗10个月后会出现进展,耐药:
EGFR第20号外显子内发生T790M突变,一代EGFR-TKI的耐药机制总体来讲可分为以下几类:
1.EGFR二次突变及结构的改变(如T790M突变);
2.旁路替代途径出现(如MET扩增);
3.EGFR下游通路再激活(如PTEN基因缺失);
4.调节细胞凋亡的通路受阻(如BIM的多态性缺失);
5.组织病理类型的改变(如小细胞转化);
6.药物转运蛋白的作用;
7.其他未明确机制。
T790M突变是最常见的耐药机制,约占一代EGFR-TKIs耐药谱的半数。
第二代EGFR-TKI以喹啉为母核,修饰丙烯酰胺侧链,第二代EGFR-TKI,共价键是一把双刃剑,脱靶效应导致毒性增加,修饰还是创新?
第三代EGFR-TKI,对母核进行创新,奥西替尼对EGFR-T790M阳性突变的NSCLC效果显著,EGFR-TKI发展小结,已上市EGFR-TKI的全球销售额,百万美元,其他第三代EGFR-TKI或已终止,或在研发中,Olumtinib因严重不良反应,勃林格终止研发,毒性产生机制:
ALK受抑制,正常生理功能受影响ALK受抑制,下游信号通路受影响其他(如,代谢、药物相互作用),TK信号通路图及可能不良反应,神经毒性消化系统(胃肠道、胰腺)毒性眼科毒性,51,间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)的生理作用,ALK靶点药物临床不良反应,色瑞替尼,肝毒性视觉障碍神经病变严重和持续胃肠道毒性QT间期延长心动过缓间质性肺疾病/肺炎高血糖胚胎胎儿毒性皮疹,克唑替尼,肝功能异常视觉效应(视力模糊、闪光)神经病征(神经麻痹)胃肠道反应消化不良心率降低食欲不振头昏眼花,疲倦水肿红细胞、白细胞、血小板减少皮疹,
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- 分子 靶向 肿瘤 药物