吉非替尼的生产工艺设计文档格式.docx
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四、设计任务
1、从课程设计
(1)所给目标化合物设计的合成线路中选择一条成熟的路线;
2、进行物料衡算;
3、绘制物料流程图。
五、设计要求
每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计内容,要认真复习教材内容,查阅有关设计规范、手册等资料,独立按时完成任务;
要正确综合运用所学的基础理论,来分析和解决课程设计中的问题;
要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法,方案设计要正确,步骤要清楚、简练、正确;
设计说明书、计算书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁,图纸表达内容完整、清楚、规范。
六、课程设计进度安排
序号
设计内容
所用时间
1
查阅资料
1天
工艺计算
2天
3
设计绘制物料流程图
4
整理打印装订课程设计说明书等有关资料
合计
5天
七、课程设计考核方法及成绩评定
本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。
评分的主要依据为:
说明书和图纸的质量,独立完成设计的工作能力。
八、课程设计教材及主要参考资料
1.《化工设计概论》,侯文顺主编,北京:
化学工业出版社,2005年
2.《化工工艺设计》,丁浩主编,上海:
上海科学技术出版社,1989年
3.《化工工艺设计手册》,上海医药设计院主编,北京:
化学工业出版社,1981年
1设计产品的名称及化学结构
1.1产品名称
中文名:
吉非替尼
俗名:
易瑞沙
化学名:
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
英文名:
Iressa
1.2化学结构式:
图1吉非替尼结构式
2课程设计
(1)中已确定的最佳工艺流程
生产工艺流程示意图如图2:
反应器
3-羟基-4-甲氧基苯储槽
甲酸钠储槽
甲酸储槽
盐酸羟胺储槽
氯化钠
混合器
加热器
过滤器
干燥机
减压蒸馏
N-(3-氯丙基)吗啉储槽
碳酸钾储槽
DMF,碘化钾储槽
CH2Cl2
硝酸和硫酸混合液储槽
搅拌机
澄清池
二氯甲烷
水相废液
水
Na2S2O4储槽
浓盐酸
中和塔
CH2C12:
MeOH(30:
1)洗脱剂
减压蒸馏塔
甲苯,HAc,DMF-DMA混合液
3-氯-4-氟苯胺储槽
HAc
乙酸乙酯
MeOH储槽
冷甲醇储槽
水槽
氨中和塔
产物
图2生产工艺流程示意图
3物料衡算(要有具体计算过程)
按一批50kg,历时三天,纯度为99.5%,吉非替尼产量为:
50×
99.5%=49.75kg
3.1反应器的物料衡算
3.1.1计算依据:
吉非替尼的合成路线图
图3吉非替尼合成路线图
3.1.1.13-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成
图43-羟基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成
将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到反应釜中,加热至85℃。
将盐酸羟胺加入到反应液中,于85℃搅拌反应5h,冷至室温,加入氯化钠溶液。
过滤,水洗,干燥,得到白色固体即化合物Ⅲ。
m.p.129~131℃(文献[4]值:
收率94%,m.p.129~130℃)。
3.1.1.24-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成
图54-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成
将化合物Ⅲ、K2CO3、N-(3-氯丙基)吗啉(自制)和DMF加入到反应釜,加热至85℃反应10h。
减压蒸馏溶剂,剩余物加入水,用CH2Cl2萃取3次,无水MgSO4干燥,旋干溶剂,得到金黄色粘性液体即化合物IV,直接用于下一步反应。
3.1.1.32-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成
图62-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成
在反应釜中加入化合物IV和HAc,将反应液置于冰浴中,缓慢加入H2SO4和HNO3的混合溶液。
缓慢升温至室温,搅拌反应50h。
加入水稀释,用50%NaOH溶液调pH值至11,生成大量黄色固体。
加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。
分离有机相,水相用CH2Cl2萃取。
合并有机相,水洗有机相3次,无水MgSO4。
干燥,蒸除溶剂,所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶,得到黄色固体即化合物V,m.p.132~134℃。
3.1.1.42-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成.
图72-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成.
在反应釜中加入化合物V、Na2S2O4和水。
室温搅拌2h,加热至50℃搅拌过夜。
然后升温至70℃,在2h内缓慢滴加浓HCl,继续加热1h。
冷至室温,用50%NaOH水溶液调pH值至11。
CH2Cl2萃取3次,无水MgSO4干燥,减压蒸除溶剂得到粘稠的液体,用CH2C12:
1)洗脱残余物,得到高粘度液体即化合物VI。
3.1.1.5N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成
图8N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-吗啉基)丙氧基]苯基}_N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)的合成
将化合物VI、甲苯、HAc和DMF—DMA的混合物加热至105℃并搅拌3h,所生成的甲醇通过油水分离器收集。
减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物Ⅶ,直接用于下一步反应。
3.1.1.64-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成
图94-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成
将化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。
反应混合物加热至125~130℃,搅拌3h,然后冷却到室温,加入到冰水中,用50%NaOH水溶液调pH值至9,加入乙酸乙酯,混合物搅拌1h,固体沉淀物过滤,所得粗产品溶于MeOH,冷却至20℃,剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl。
沉淀物过滤,用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。
固体溶于水中,室温搅拌1h。
冷至5℃,过滤,用2L冷水洗涤,得到白色的吉非替尼盐酸盐。
将同体加入到水中,用氨水调pH值至8。
过滤,干燥,得到白色固体即化合物吉非替尼。
m.p.194~195℃。
a.吉非替尼产量:
49.75kg;
理论产量:
55.28kg;
相对分子量:
446.9kg/kmol;
理论摩尔量:
0.12kmol
b.化合物I的理论产量:
49.75/0.9=55.28kg
c.反应后各产物的单程收率如表1
表1产物单程收率表和所需制得的产物的理论摩尔量/kmol
物质
单程收率
理论摩尔量/kmol
化合物III
0.53
0.21
化合物IV
0.59
0.19
化合物V
0.66
0.17
化合物VI
0.73
0.15
化合物VII
0.81
0.14
化合物I
0.90
0.12
d.化学参数如表2
表2化学参数
主要物质
3-氯-4-氟苯胺
3-羟基-4-甲氧基苯
盐酸羟胺
N-(3-氯丙基)吗啉
H2SO4
DMF—DMA
HNO3
H2O
Na2S2O4
摩尔质量kg/kmol
145.6
168.2
70.5
163.6
98
120.2
63.0
18.0
174.1
312
甲酸钠
甲酸
K2CO3
碘化钾
DMF
甲苯
104.0
60
138.2
166
73.
7
257
3.1.2物料衡算
第一步
(a).反应器进口原料中各组分的质量
3-羟基-4-甲氧基苯168.2×
0.21=35.32kg
盐酸羟胺70.5×
0.21=14.81kg
甲酸60×
0.21=12.6kg
苯甲酸104×
0.21=21.84kg
(b).反应器出口产物的质量
3-羟基-4-甲氧基苯35.32×
0.1=3.53kg
盐酸羟胺14.81×
0.1=1.48kg
甲酸12.6×
0.1=1.26kg
苯甲酸21.84×
0.1=2.18kg
化合物III143×
0.21=30.03kg
第二步
反应器
化合物III,N-(3-氯丙基)吗啉
碘化钾,碳酸钾,DMF
N-(3-氯丙基)吗啉163.6×
0.19=25.95kg
碘化钾166×
0.19=31.54kg
碳酸钾138.2×
0.19=26.26kg
DMF73.1×
0.19=13.89kg
N-(3-氯丙基)吗啉25.95×
0.1=2.60kg
碘化钾31.54×
0.1=3.15kg
碳酸钾26.26×
0.1=2.62kg
DMF13.89×
0.1=1.39kg
化合物IV242×
0.19=45.98kg
第三步
H2SO498×
0.17=16.67kg
HNO363×
0.17=10.71kg
H2SO416.67×
0.1=1.67kg
HNO310.71×
0.1=1.07kg
化合物V287×
0.17=48.79kg
第四步
(a).反应器进口原料气中各组分的质量
Na2S2O4174.1×
0.15=26.12kg
Na2S2O426.12×
0.1=2.61kg
化合物VI257×
0.15=38.55kg
第五步
DMF-DMA120.2×
0.14=16.83kg
甲苯86×
0.14=12.04kg
DMF-DMA16.83×
0.1=1.68kg
甲苯12.04×
0.1=1.20kg
化合物VII312×
0.14=43.68kg
第六步
化合物VII和3-氯-4-氟苯胺
3-氯-4-氟苯胺145.6×
0.12=17.47kg
3-氯-4-氟苯胺17.47×
0.1=1.75kg
化合物I49.75/0.9=55.28kg
a.反应器物料平衡表如表3(
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- 吉非替尼 生产工艺 设计