注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依）质量研究PPT资料.pptx

注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依）质量研究PPT资料.pptx

《注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依）质量研究PPT资料.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《注射用醋酸亮丙瑞林微球（贝依）质量研究PPT资料.pptx（34页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

减少突释，药物平稳释放,释放包封率依,2闫莉萍，王海学，彭健.微球制剂的临床前药理毒理研究和评价.DrugEvalutionResearch.2010.33（5）:

332-334,主要内容,贝依，除了按照药典的标准检查粒度、释放度外，我们研发人员在含量均匀度、包封率和有关物质方面也做了内部控制，遵循企业的内控标准。

下面我们来具体看一下各项指标的情况。

微球各厂家质量标准关键项目对照,3贝依质量标准4抑那通质量标准5博恩诺康质量标准,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,粒度颗粒的大小，通常球体颗粒的粒度用直径表示粒径颗粒的直径，一般以微米为单位过筛法是测定固体颗粒（粉末状态下）的均匀度，反映工艺的稳定性及药物活性成分分布均匀性激光粒度法是测定液体状态下的均匀度，反映液体状态下药物释放的平稳性上海丽珠采用过筛法和激光粒度法测定贝依在固体和液体两种状态下的均匀度，保证药物分布均匀，释放速率稳定。

贝依粒度研究6,。

三批上海丽珠贝依平均粒径为21m、21m、23m，贝依平均粒径及粒径分布系数更接接近研，释放行为与原研一致。

6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,贝依粒度研究6,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,释放度药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度。

贝依加速释放度模型研究6,分别于1小时4小时7小时和30小时测定释放度。

加速试验目的：

改变温度等条件，考察体外释放曲线。

非体内真实释放数据。

加速试验中，为避免突释的浪费，严格限制1小时内的药物释放限度为25%，与原研都采用相同的聚山梨酯释放介质。

6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,贝依加速释放度模型研究6,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,参照利培酮微球、戈舍瑞林等体外长期释放模型建立醋酸亮丙瑞林微球的体外释放模型,利培酮微球（14天）：

37度体外静置15天：

取1、15天取样；

45度体外静置8天戈舍瑞林（1个月）：

体外静置21天，取7、14、17、21取样；

贝依（35天）：

37度体外静置35天：

取1、2、3、7、14、21、28、35天取样；

贝依30天释放模型6,体外30天释放模型：

贝依与抑那通曲线基本吻合，突释明显小于博恩诺康。

贝依释放度研究6,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,贝依包封率研究6包封率被包裹物质（如某药物）在脂质体悬液中占药物总量的百分量。

贝依包封率达98%以上，包封率更高，突释效应更小。

贝依包封率研究6,选取贝依8批次，进行监测，贝依的包封率达均到98%以上，突释效应更小。

4贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,抑那通,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,依,博恩诺康,贝依电镜研究-外观6,贝依外观孔隙均匀，更接近原研。

贝依电镜研究-切片6,依抑那通贝依切片孔隙大小及分布均匀，更接近原研，突释小。

6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,博恩诺康,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,含量均匀度反映每支药物含量差异。

上海丽珠对贝依的含量均与度执行内控标准，是唯一对该指标进行把控的企业，保证了每支贝依的药物含量一致。

贝依含量均匀度研究6,贝依有关物质研究6,H和A杂质,6贝依质量研究文件，上海丽珠制药有限公司,含量高于原研,有关物质含量关系到产品的质量安全H和A杂质在贝依中未检出，说明贝依的杂质更少，安全性更高，另外，主成分贝依高于原研抑那通。

质量标准研究小结,贝依平均粒径为20m，平均粒径及粒径分布系数更接接近研，释放行为与原研一致。

贝依严格控制突释的发生，1释放度控制在25%以内，与原研一致，体外30天释放的检测模型，更能够反应体内释放的真实情况，释放曲线与日本武田基本一致。

贝依的包封率非常高，到达98%以上，孔隙率较小，更接近原研，突释作用较小。

贝依有关物质检查项目中，杂质种类少于原研，主成分含量高于原研，安全性更高。

主要内容,7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,试验目的：

考察注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬后，亮丙瑞林在Beagle犬体内的药代动力学特征，并与已上市药物注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田）比较，为临床研究提供参考依据。

试验对象：

Beagle犬贝依组：

8只抑那通组：

8只皮下注射0.25mg/kg/只记录药代学参数，绘制时间-浓度曲线,注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究7,7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,药代动力学参数定义7,药代动力学：

定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理的方法阐述血药浓度随时间变化的规律。

Cmax：

反应药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是否产生药效等Tmax：

反应药物在体内达到最高浓度的时间，决定药物药效的快慢；

AUC：

反应药物吸收的大小Vd：

反应药物在体内分布大小,贝依组8只动物皮下注射给药后的平均达峰时间（Tmax）为2.5h，峰浓度（Cmax）为38.1310.90ng/mL，抑那通组8只动物皮下注射给药后的平均达峰时间为3h，峰浓度为41.7618.45ng/mL；

贝依和抑那通在Beagle犬体内的AUClast/AUCinf值均大于90%，无统计学差异两组间的半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vd）和清除率（Cl）均无显著性差异（P0.05）,供试品、对照品皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线（meanSD，n=8）7,7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,两组内动物血浆药物浓度个体间存在差异，但是两组变化趋势基本一致。

供试品、对照品皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线（meanSD，n=8）5,7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,Beagle犬的给药剂量是按照60kg-3.75mg/人换算而来，同时，考虑到分析方法的灵敏度等因素，同时结合了相关文献确定的0.25mg/kg,丽珠注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线7,武田注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的血药浓度-时间曲线7,7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,本实验考察了注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬后，亮丙瑞林在Beagle犬体内的药代动力学特征，并与已上市药物注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田）比较，为临床研究提供参考依据。

供试品皮下注射给药后的平均相对生物利用度为104.5515.3%。

两组间的半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vd）和清除率（Cl）均无显著性差异（P0.05）。

7注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射给予Beagle犬的药代动力学研究,上海丽珠制药有限公司,亮丙瑞林微球在Beagle犬体内的药代动力学参数7,动物体内药代动力学一致性研究结论：

皮下注射给药后，上海丽珠与日本武田组动物的血浆药物浓度变化趋势基本一致，药动学参数Cmax、t1/2、AUC、Vd、Cl均无显著性差异（P0.05），供试品皮下注射给药后的平均相对生物利用度为104.5515.3%。

表明我公司生产的微球与日本武田的微球在生物体内药代动力学基本一致的。

主要内容,实验目的：

研究受试品注射用醋酸亮丙瑞林微球及国外原研注射用醋酸亮丙瑞林微球对正常大鼠血清睾酮水平的影响，以评价受试品注射用醋酸亮丙瑞林微球的相对效价试验对象：

雄性大鼠贝依组：

6只；

抑那通组：

空白对照组：

6只给药方式：

皮下注射测定睾酮浓度：

给药前及给药后4h、8h、24h、3d、7d、10d、14d、21d、24d、28d,注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠释放特性研究报告8-对正常大鼠血清睾酮水平的影响,8注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠释放特性研究报告,上海丽珠制药有限公司,与给药前相比，受试品组血清睾酮浓度于给药后4h、8h、24h显著升高（P0.05或P0.01）；

于3d降至明显低于药前水平，并于3-14d内持续持续低下水平状态（与给药前比P0.05或P0.01）；

于药后21-28d，出现小幅回升，但未能达到药前水平。

受试品注射用醋酸亮丙瑞林微球组与国外对照品组对大鼠血清睾酮浓度的变化情况及时间规律趋势基本一致。

注射用醋酸亮丙瑞林微球对大鼠血清睾酮的影响,贝依组可在给药后4-24h显著提升大鼠血清中睾酮浓度，并于药后3-28d使睾酮浓度低于药前水平；

贝依与抑那通对大鼠血清睾酮浓度的影响基本一致8。

6注7射注用射醋用酸醋亮酸丙亮瑞丙林瑞微林球微对球大皮鼠下释注放射特给性予研B究ea报gl告e犬,上的海药丽代珠动制力药学有研限究司,上海丽珠制药有限公司,药效一致性研究结论：

与给药前相比，丽珠组血清睾酮浓度于给药后4h、8h、24h显著升高（P0.05或P0.01）；

于药后21-28d，出现小幅回升，但未能达到药前水平。

与武田对照品组对大鼠血清睾酮浓度的变化情况无显著性差异。

表明我公司微球与日本武田微球在生物体内的药效是一致的。

贝依质量工艺研究总结,贝依平均粒径为20m，平均粒径及粒径分布系数更接接近研，释放行为与原研一致。

药代学及药动学研究表明，贝依血浆药物浓度变化趋势及对大鼠血清睾酮浓度的控制情况与抑那通一致。

Thanks！